Короткоцепочечные пептиды как лекарственные средства: выводы и перспективы (в соавторстве с С. В. Трофимовой и Д. Вински)

Опыт перевода фундаментальных научных открытий в медицинскую практику подтверждает, что клинический прогресс во многом зависит от достижений молекулярной медицины, то есть от изучения генов и биологически активных молекул. Достижения в области генетики, молекулярной и клеточной биологии помогают молекулярной медицине в разработке новых фармацевтических препаратов и терапевтических технологий [24]. В течение последнего десятилетия целью нашей работы в области геронтологии было изучение роли короткоцепочечных пептидов в физиологической регуляции функций организма во время старения. Важно знать общий механизм действия пептидов и оценивать их безопасность и эффективность в качестве новых лекарственных средств.

Действие пептидов Хавинсона

Короткоцепочечные пептиды Хавинсона проявляют высокую биологическую активность и тканевую специфичность и не являются ни видоспецифичными, ни иммуногенными [1, 3]. Теоретические и экспериментальные исследования короткоцепочечных пептидов Хавинсона позволили уточнить молекулярный механизм их биологической активности и функции. Влияние пептидов на экспрессию генов, пролиферацию клеток, апоптоз и дифференцировку, функции органов тела, канцерогенез и продолжительность жизни животных описано в гл. 1 -4. В клинических исследованиях оценивалось влияние пептидов на жизнедеятельность человека и на выживаемость людей пожилого и старческого возрастов [2, 4, 6, 9, 10, 14, 19, 22, 23, 27, 28].

Пероральное введение короткоцепочечных пептидов Хавинсона

Экспериментально обнаруженная и клинически подтвержденная возможность перорального применения препаратов на основе короткоцепочечных пептидов, устойчивость пептидов к протеазам в пищеварительном тракте и плазме крови, а также их способность усиливать кишечное всасывание различных биологически активных веществ, проникать в цитоплазму и ядра клеток-мишеней в различных тканях, взаимодействовать с ДНК и тем самым регулировать эпигенетически экспрессию генов и, следовательно, клеточный метаболизм — все эти данные объясняют высокую геропротекторную эффективность пептидов. Установлено, что пероральное введение короткоцепочечных пептидов Хавинсона эффективно в терапии различных патологических состояний, включая сахарный диабет, атеросклероз, нарушения центральной нервной системы и ускоренное старение, вызванное чрезмерными физическими нагрузками.

5.1. Центральная нервная система

В клиническом исследовании с участием 72 пациентов с церебральной астенией после черепно-мозговой травмы (возраст: от 30 до 74 лет) к традиционной терапии был добавлен пинеалон (EDR) перорально в дозе 0,2 мг два раза в день в течение 20-30 дней. Контрольная группа состояла из 37 пациентов, страдавших аналогичными расстройствами и получавших лечение обычным способом. Пациенты, получавшие пинеалон, отмечали улучшение памяти и эмоциональной стабильности, а также уменьшение продолжительности и интенсивности головных болей. Регрессирующие очаговые симптомы и улучшение речи наблюдались у тех пациентов, у которых была моторная или сенсорная афазия. У пациентов, получавших пинеалон, тестируемых на скорость обработки информации (proof-correction test), количество ошибок уменьшалось, а интегральный индекс работоспособности увеличивался [13].

Пинеалон в капсулах (по одной капсуле два раза в день в течение двух недель) давали 75 пожилым людям для коррекции психоэмоционального и функционального состояния центральной нервной системы. У больных наблюдалось улучшение кратковременной и долговременной памяти, а также снижение индекса тяжести патологических состояний [13].

Влияние пинеалона (EDR) на функциональное состояние ЦНС изучали в экспериментальной модели пренатальной гипергомоцистеинемии у крыс. Известно, что повышенный уровень гомоцистеина в крови связан с окислительным стрессом, снижением когнитивных функций и нарушениями в глутаматергической системе головного мозга [17].

Короткоцепочечные пептиды были успешно использованы для лечения различных заболеваний ЦНС у пациентов пожилого возрастав. Эти заболевания включали ишемический инсульт, дисциркуляторную энцефалопатию, болезнь Альцгеймера, осложнения черепно-мозговой травмы, психические расстройства и болезнь Хантингтона. Было обнаружено, что пептидные препараты повышают физическую и когнитивную работоспособность человека при повышенных физических нагрузках и ускоренном старении [13].

Комбинированное пероральное введение пинеалона и везугена (KED) (по одной капсуле два раза в день в течение 30 дней) испытуемым в возрасте от 20 до 75 лет, подвергшимся воздействию неблагоприятных профессиональных условий (150 водителей уличных транспортных средств), способствовало улучшению их памяти, внимания, когнитивных способностей, восприятия и двигательных реакций, а также уменьшению симптомов старения центральной нервной системы.

5.2. Сетчатка глаза

Наиболее важным среди наследственных заболеваний сетчатки глаза является пигментный ретинит. Его заболеваемость достигает 1 случая на 3000 человек населения. В настоящее время во всем мире насчитывается около 1,5 млн. пациентов с пигментным ретинитом. Эффективные методы лечения этих заболеваний отсутствуют. Диагностика заболевания осложняется его бессимптомным началом. Патогенез включает переваривание отслаивающихся дегенерированных фрагментов наружных сегментов палочек пигментированным эпителием и его чрезмерную пигментацию и повреждение с последующим нарушением функций палочек, концентрическим сужением поля зрения и, наконец, слепотой.

Эффективность антиоксидантных витаминов А и Е, используемых для замедления развития пигментного ретинита, невелика.

Эпиталон, который обладает мощными геропротекторными и антиоксидантными свойствами, также может регулировать клеточный метаболизм в сетчатке. Улучшение клинического течения пигментного ретинита эпиталоном подтверждено в экспериментальных исследованиях.

Влияние эпиталона на пигментный ретинит было изучено на крысах Кэмпбелла, гомозиготных по мутации, нарушающей фагоцитарную функцию пигментированного эпителия сетчатки. В исследовании использовались электрофизиологические и гистологические методы. У контрольных крыс Кэмпбелла биоэлектрическая активность резко снижалась в возрасте от 23 до 35 дней, и к 53-му дню ни у одного из животных не было зафиксировано ни одной электроретинограммы (ЭРГ). У крыс Кэмпбелла, получавших эпиталон, ЭРГ оставалась высокой после 23-го дня жизни и начала медленно снижаться только после 41-го дня. В этом возрасте ЭРГ в группе лечения была в 2,8 раза выше, чем в контрольной [15].

Сравнительное гистологическое исследование препаратов сетчатки из пролеченной и контрольной групп крыс в возрасте 35 дней показало, что в пролеченной группе все морфологические структуры сохранились лучше и все слои тканей были хорошо очерчены, тогда как в контрольной группе все слои были сужены. К 41-му дню жизни все слои утратили свою структуру в контрольной группе и сохранили ее в группе лечения. К 71-му дню в группе лечения наблюдалась потеря структуры слоев сетчатки, однако фоторецепторный слой сохранялся и хорошо окрашивался. К 81-му дню некоторые функциональные элементы сетчатки оставались неповрежденными у пролеченных крыс, несмотря на ее полное разрушение. Таким образом, эпиталон обеспечивал двукратное удлинение относительной интактности морфологической структуры сетчатки глаза у крыс Кэмпбелла.

5.3. Сосудистая система

В рандомизированном исследовании с участием 53 больных ишемической болезнью сердца и артериальным атеросклерозом в возрасте от 50 до 82 лет добавление везугена (0,2 мг перорально во время приема пищи два раза в день в течение 20-30 дней) к традиционной терапии повысило ее эффективность по сравнению с контрольной группой из 34 пациентов. Сообщалось, что везуген помогает нормализовать сон, уменьшить сердечные аритмии и сделать приступы стенокардии менее частыми у пациентов с ишемической болезнью сердца. У пациентов с артериальной гипертензией добавление везугена к стандартной антигипертензивной терапии способствовало достижению длительных ремиссий между гипертоническими кризами и снижению уровня общего холестерина и липопротеидов очень низкой плотности в крови.

5.4. Дыхательная система

Хронический бронхит является наиболее распространенным (90%) среди хронических неспецифических заболеваний легких. В России ежегодный прирост заболеваемости хроническим бронхитом составляет 6-7%, а смертность от него и его осложнений ежегодно увеличивается на 1,6%. Стандартные методы лечения хронического бронхита, включающие антибактериальные препараты и иммуномодуляторы, связаны с неблагоприятными побочными эффектами, в том числе аллергией. Традиционные методы лечения часто не могут применяться из-за сопутствующих заболеваний. Важной задачей молекулярной медицины является поиск веществ, способных к физиологической нормализации функциональной активности клеток бронхиального эпителия — средств, обладающих высокой специфичностью по отношению к легочным тканям и не имеющих побочных эффектов. Это важно для разработки препаратов, которые будут использоваться в терапии легочных заболеваний.

Новым средством для восстановления функций легких при различных патологических состояниях является тетрапептид бронхоген (AEDL). Эффективность этого короткоцепочечного пептида подтверждена на моделях острого воспаления легких, вызванного бактериальными инфекциями, хроническим воспалительным фиброзом и сублетальным гипертоксическим повреждением легких. Указанные условия связаны со значительными изменениями морфологических характеристик легких и клеточного состава бронхоальвеолярной жидкости. Последние изменения включают увеличение количества нейтрофилов и лимфоцитов, а также уменьшение количества альвеолярных макрофагов. На крысиной модели острого легочного воспаления было показано, что введение бронхогена на шестой день после начала заболевания связано с нормализацией состава бронхоальвеолярной жидкости, увеличением массы тела, уменьшением обструкции бронхов, ингибированием ПОЛ и возобновлением продукции сурфактанта. Эти эффекты свидетельствуют о том, что бронхоген обладает противовоспалительной активностью. Установлено, что бронхоген способствует нормализации клеточного состава тканей бронхов при различных патологических процессах и индуцирует экспрессию определенных сигнальных молекул в клетках эпителия бронхов.

После стандартной терапии, дополненной бронхогеном, жизненная емкость, общая емкость и форсированная экспираторная емкость легких статистически значимо увеличились на 13,2, 10,4 и 38,7%, соответственно, по сравнению с показателями, полученными до начала лечения. У пациентов, получавших стандартную терапию, значительно увеличивалась только форсированная жизненная емкость легких. После применения бронхогена в мокроте было обнаружено меньше твердых частиц, включая лейкоциты, эндотелиальные клетки и спирали Куршмана (Curschmann’s spirals). Это наблюдение свидетельствует о снижении воспалительных и бронхостатических проявлений легочных заболеваний. При применении бронхогена не было выявлено никаких побочных эффектов, осложнений, противопоказаний и лекарственной зависимости.

Молекулярный механизм биологической активности пептида зависит от его способности регулировать синтез широкого спектра белков в бронхиальном эпителии человека, о чем свидетельствуют данные, приведенные выше. Бронхоген специфическим образом регулирует обновление клеток в бронхиальном эпителии, влияя на экспрессию белков Ki67, Mcl-1 и p53, а также регулирует функции клеток, воздействуя на CD70 и NOS-3. Некоторые эффекты терапептида более выражены в ”молодых" клеточных культурах, а другие эффекты — в “старых” культурах. Вполне возможно, что эти различия объясняют отсутствие синхронности в снижении продукции этих белков в процессе старения клеток. Бронхоген регулирует эпигенетически экспрессию генов, участвующих в дифференцировке клеток в бронхиальном эпителии: Nkx2.1, SCGB1A1, SCGB3A2, FoxA1 и FoxA2. Поскольку известно, что продукты некоторых из этих генов влияют на другие гены этой группы и взаимодействуют с гистонами, которые также нацелены на бронхоген, можно предположить, что пептид имеет либо одну ключевую мишень, либо несколько независимых мишеней в соответствующих сигнальных каскадах. Активируя экспрессию генов MUC4, MUC5AC, SftpA1, продукты которых служат маркерами функциональной активности клеток бронхиального эпителия, бронхоген может предотвращать развитие патологических состояний легких. Это требует дальнейших исследований данного пептида как средства для нормализации дыхательных функций.

Бронхоген эффективен и безопасен в качестве компонента комбинированной терапии хронического бронхита и поэтому может быть рекомендован для перорального применения пациентам с легочными и бронхиальными нарушениями, обусловленными хроническими респираторными заболеваниями различного генеза, а также пожилым пациентам для поддержания их дыхательных функций.

Исследования молекулярных механизмов активности бронхогена и его клинической эффективности свидетельствуют о том, что пептид эпигенетически регулирует экспрессию генов и синтез белков, участвующих в дифференцировке клеток и функциональной активности в бронхиальном эпителии.

Эффективность перорального применения бронхогена оценивали в группе 78 больных (44 женщины и 34 мужчины) в возрасте от 34 до 65 лет, страдавших хроническим бронхитом с астматическими симптомами в стадии ремиссии. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Они предъявляли характерные жалобы на кашель с мокротой, преимущественно по утрам, повышенную утомляемость, потливость, одышку при физических нагрузках, периодические приступы апноэ, нарушения сна и головные боли. Пациенты были разделены методом стратифицированной рандомизации на две группы: экспериментальную (58 человек) и контрольную (20 человек). В контрольной группе применяли стандартную терапию. В экспериментальной группе стандартную терапию дополняли бронхогеном (0,2 мг в капсулах, два раза в день при приеме пищи, 30 дней). Жалобы пациентов регистрировали, образцы мокроты исследовали микроскопически, а дыхательные функции оценивали путем определения параметров внешнего дыхания.

У 86% больных бронхоген помог улучшить их общее состояние, уменьшить частоту приступов кашля и апноэ, уменьшить количество выделяемой мокроты, повысить работоспособность. Аускультация легких показала уменьшение или исчезновение сухих хрипов. Бронхоген помог улучшить параметры внешнего дыхания.

5.5. Пищеварительная система

Применение вилона (KE) в суммарных дозах от 10 до 40 мг в течение одного-четырех курсов лечения больных колоректальным раком сопровождалось улучшением иммунитета, общего состояния и способности переносить химиотерапию. Диссеминация рака в течение двух лет после лечения имела место у 62% пациентов контрольной группы против 33% пациентов, получавших вилон во время химиотерапии. Примечательно, что все 12 больных колоректальным раком, получавших в ходе химиотерапии вилон, который давали тремя курсами с интервалом в 1 мес., выжили в течение 1 года без рецидивов, и только один рецидив произошел в течение двух лет. Двухлетняя выживаемость в этой группе составила 86% против 37% в контрольной группе.

5.6. Выделительная система

Среди препаратов, применяемых для лечения больных с заболеваниями почек, около 64% составляют антибиотики и химиотерапевтические препараты, большинство из которых нефротоксичны и не могут быть рекомендованы пациентам пожилого возраста. Новый перспективный класс препаратов основан на тканеспецифичных пептидных биорегуляторах природного и синтетического происхождения [12].

Карталакс (AED), который активирует обновление клеток, может быть потенциальным геропротектором, используемым для коррекции возрастных нарушений функции почек. Оваген (EDL), мишенями которого являются матриксные металлопротеиназы, и, вероятно, тканевой ингибитор металлопротеиназ (tissue inhibitor of metalloproteinases — TIMP) должны быть испытаны в качестве терапевтического средства для лечения тубулярно-интерстициального фиброза.

5.7. Иммунная система

На уровне клеточных структур эпиталон и вилон активируют гетерохроматин в ядрах клеток и способствуют “высвобождению" генов, подавленных вследствие гетерохроматизации эухроматина в хромосомах лимфоцитов у пациентов старческого возраст (табл. 11) [7].

Таблица 11. Влияние вилона (KE) и эпиталона (AEDG) на хроматин в лимфоцитах старых людей

*p<0,05 по сравнению с контролем 1; ***р<0,001 по сравнению с контролем 2.

Тимоген (EW) и вилон (KE) активировали дифференцировку Т-клеток и распознавание ими комплексов пептид-MHC (major histocompatibility complex — главный комплекс иммуносовместимости), а также индуцировали изменения внутриклеточного содержания циклических нуклеотидов, интерлейкина IL-2 и интерферонов. Оба дипептида активировали хемотаксис нейтрофилов и фагоцитоз. Тимоген применялся для лечения пациентов с хроническими патологическими состояниями, связанными с иммунной дисфункцией. Полученные результаты свидетельствуют о том, что тимические пептиды участвуют как антагонисты цитокинов в регуляторных механизмах воспалительных процессов [26].

Тимоген и вилон эффективны при лечении многочисленных заболеваний и состояний, связанных со снижением клеточного иммунитета и функций макрофагов: лучевая терапия и химиотерапия у онкологических больных, острые и хронические инфекции и воспаления, применение массивных доз антибиотиков, нарушенная регенерация, связанная с осложнениями после травм и похирургических вмешательств, облитерирующие заболевания конечностей, хронические заболевания печени или простаты, а также некоторые формы туберкулеза и проказы [11, 19, 21, 26].

У пациентов с вторичным иммунодефицитом тимоген нормализовал количество CD+ клеток и восстановил соотношение CD4+/CD8+ клеток. Аналогичные эффекты были получены с помощью тималина в дозах от 100 до 1000 раз выше, чем у тимогена [25].

5.8. Углеводный обмен

Наиболее важным нарушением обмена веществ у человека является сахарный диабет. Пероральное введение панкрагена (KEDW) пациентам пожилого возраста с сахарным диабетом 2 типа способствовало снижению уровня глюкозы в плазме крови и индекса инсулинорезистентности [20].

5.9. Опорно-двигательный аппарат

Пероральное введение короткоцепочечного синтетического пептида карталакса (AED) и пептидного экстракта сигумира, полученного из хрящевых тканей, способствовало улучшению состояния опорно-двигательного аппарата у пациентов с ожирением. В клиническом исследовании карталаксом в сочетании с традиционными методами лечения приняли участие 63 пациента с остеоартрозом коленного сустава (18 человек), остеохондрозом позвоночника (28 человек) и остеопорозом (17 человек) в возрасте 45-78 лет. Карталакс давали в виде двух капсул во время приема пищи три раза в день в течение 30 дней. Каждая капсула содержала 0,1 мг активного вещества. Контрольную группу составили 37 пациентов с аналогичными диагнозами, которые лечились общепринятыми способами. У больных остеоартрозом карталакс помогал уменьшить боль и повысить подвижность суставов в 72,6% случаев. По данным рентгенологических исследований, наиболее значимые клинические эффекты наблюдались на начальных стадиях заболевания. У пациентов с остеохондрозом поясничного отдела позвоночника карталакс в сочетании с традиционными методами лечения уменьшал болевой синдром в 65,3% случаев. Длительное применение карталакса (не менее трех курсов с интервалом 4 мес. ежегодно, каждый курс продолжительностью 30 дней) при лечении остеохондроза способствовало стабилизации метаболических процессов в костных тканях, как следует из данных, полученных методом денситометрии.

5.10. Старение кожи

Гипотрофия фибробластов, связанная с пониженным содержанием гиалуроновой кислоты, выявляется уже в возрасте 35 - 40 лет. В этом возрасте микроциркуляция в дерме и эпидермисе может быть нарушена. В стареющей коже роговичный слой утолщается, а функциональная активность фибробластов снижается, что проявляется нарушением синтеза коллагена и ремоделирования внеклеточного матрикса.

Актуальной задачей косметологии и молекулярной медицины является поиск веществ, способных восстанавливать функциональную активность фибробластов кожи. Среди перспективных геропротекторов для кожи — короткоцепочечные пептиды Хавинсона.

На органотипических культурах кожи, полученных от крыс разного возраста, показано, что эпиталон, вилон и везуген стимулируют пролиферацию клеток и ингибируют апоптоз.

Ниже описаны эффекты короткоцепочечных пептидов Хавинсона, вводимых в состав кремов для лица.

Наиболее заметные стимулирующие эффекты дает эпиталон. Пептид помогает замедлить старение кожи, регулируя метаболические процессы, а также благодаря своей антиоксидантной активности и способности регулировать синтез меланина в клетках кожи. Эпиталон может применяться в качестве активного общеукрепляющего компонента косметических средств для людей с выраженными проявлениями старения кожи.

Эпиталон и пинеалон помогают увеличить содержание влаги в поверхностных слоях кожи и тем самым уменьшить видимость морщин на лице и шее у женщин пожилого возраста.

Эпиталон и лейциллизин, которые способны проникать сквозь клеточные мембраны, могут быть использованы в кремах для поддержания функциональной активности клеток кожи женщин среднего возраста и в косметических устройствах, использующих электрофорез для введения пептидов в глубокие слои кожи, как это может быть необходимо женщинам пожилого возраста.

Карталакс менее эффективен, чем эпиталон, в предотвращении потери фибробластов в коже. Тем не менее, он может быть использован для защиты кожи от старения, поскольку может восстанавливать выработку коллагена и эластина фибробластами благодаря своей способности регулировать метаболические процессы в соединительной ткани. Использование карталакса в составе кремов способствует повышению упругости и эластичности кожи, а также повышению защитных свойств кожи головы. Такие кремы также могут оказывать подтягивающее действие на контуры лица.

Везуген способствует активизации естественных барьерных функций кожи и повышению ее тургора, активизируя микроциркуляцию и регулируя обмен веществ в сосудистом эндотелии.

Вилон активизирует регенерацию клеток кожи и уменьшает воспаление. Применение вилона в составе кремов ускоряет заживление кожных повреждений, предотвращает раздражение, повышает тургор кожи и содержание влаги.

5.11. Адаптация к интенсивным физическим нагрузкам

Пероральное введение пинеалона (EDR) и кристагена (EDP) в дозе 0,1 мг два раза в день в течение двух недель нормализовало антиоксидантные функции в организме спортсменов и способствовало их адаптации к физическим нагрузкам, повышению тренированности и стимуляции энергетического обмена. Повышенное энергоснабжение мышц под действием пептидных биорегуляторов коррелирует с повышением экспрессии генов PPARA и PPARG, которые усиливают окислительную способность скелетных мышц. Пептидно-опосредованное повышение адаптационной способности организма человека было связано с повышением уровня экспрессии гена, кодирующего белок теплового шока HSPA1A. Примечательно, что введение спортсменам пинеалона и кортагена сопровождалось снижением частоты респираторных заболеваний, что согласуется с результатами оценки иммунного статуса спортсменов. Полученные результаты включают повышение экспрессии маркеров активации иммунных клеток (CD71, CD25 и HLA-DR) и нормализацию уровней иммуноглобулинов классов М, G и Е [8, 17].

Резюме

Приведенные выше результаты клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что короткоцепочечные пептиды, разработанные по результатам исследований аминокислотного состава пептидных препаратов, полученных из тканей организма, обладают высокой тканеспецифической биологической активностью, влияющей на различные органы и системы организма при их старении. Установлено, что молекулярные механизмы действия короткоцепочечных пептидов Хавинсона зависят от эпигенетической регуляции экспрессии генов и синтеза белков, которые играют роль регуляторов функциональной активности клеток. Этот вывод подтверждается результатами, полученными с помощью методов молекулярно-биологических (культивирование клеток, иммуноцитохимия, микроскопия и др.) и физико-химических (спектрофотометрия, молекулярное моделирование и др.) в экспериментах на животных и клинических испытаниях.

Литература

1. Alexandrov VA, Bespalov VG, Morozov VG, Khavinson VKh, Anisimov VN. Study of the post-natal effects of chemopreventive agents on ethylnitrosourea-induced transplacental carcinogenesis in rats. II. Influence of low-molecular-weight polypeptide factors from the thymus, pineal glands, bone marrow, anterior hypothalamus, brain cortex and brain white substance. Carcinogenesis.1996;7(8):1931-4.
2. Anisimov VN, Khavinson VKh, Morozov VG. Carcinogenesis and aging. IV. Effect of low-molecular-weight factors of thymus, pineal gland and anterior hypothalamus on immunity, tumor incidence and life span of C3H/Sn mice. Mech Ageing Dev. 1982;19:245-58.
3. Anisimov VN, Mylnikov SV, Oparina TI, Khavinson VKh. Effect of melatonin and pineal peptide preparation epithalamin on life span and free radical oxidation in Drosophila melanogaster. Mech Ageing Dev. 1997;97:81-91.
4. Goncharova ND, Vengerin AA, Khavinson VKh, Lapin BA. Pineal peptides restore the age-related disturbances in hormonal functions of the pineal gland and the pancreas. Exp Gerontol 2005;40:51-7.
5. Ias'kevich LS, Krutilina NI, Kostetskaia TV, Ryzhak GA, Khavinson VKh. Application of peptide bioregulator in complex treatment of elderly cancer patients. Adv Gerontol. 2005;16:97-100.
6. Khavinson VKh. Tissue-specific effects of peptides. Bull Exp Biol Med. 2001;132(2):807–8.
7. Khavinson VKh. Peptidergic Regulation of Ageing. Humanistica, St Petersburg. 2009.
8. Khavinson VKh. Peptides, genome, aging. Adv Gerontol. 2014;4(4):337–45.
9. Khavinson VKh, Goncharova N, Lapin B. Synthetic tetrapeptide epitalon restores disturbed neuroendocrine regulation in senescent monkeys. Neuro Endocrinol Lett. 2001;22:251-4.
10. Khavinson VKh, Izmailov DM, Obukhova LK, Malinin VV. Effect of epitalon on the lifespan increase in Drosophila melanogaster. Mech Ageing Dev. 2000;120:141–9.
11. Khavinson VKh, Kuznik BI, Ryzhak GA. Peptide bioregulators: the new class of geroprotectors. Communication 1. Results of experimental studies. Adv Gerontol. 2012;25(4):696-708.
12. Khavinson VKh, Lin’kova NS, Polyakova VO, Durnova AO, Nichik TE, Kvetnoy IM. Peptides regulate expression of signaling molecules in kidney cell cultures during in vitro aging. Bull Exp Biol Med. 2014;157(2):261-4.
13. Khavinson VKh, Linkova NS, Tarnovskaya SI, Umnov RS, Elashkina EV, Durnova AO. Short peptides stimulate serotonin expression in cells of brain cortex. Bull Exp Biol Med. 2014;157(1):77-80.
14. Khavinson VKh, Morozov VG, Anisimov VN. Experimental studies of the pineal gland preparation Epithalamin. In: The Pineal Gland and Cancer. Bartsch C. et al. (Eds.) Springer-Verlag: Berlin Heidelberg. 2001:294-306.
15. Khavinson VKh, Pronyaeva VE, Linkova NS, Trofimova SV, Umnov RS. Molecular-physiological aspects of peptide regulation of the function of the retina in retinitis pigmentosa. Hum Physiol. 2014;40:153–8.
16. Khavinson V, Razumovsky M, Trofimova S, Grigorian R, Razumovskaya A. Pineal-regulating tetrapeptide epitalon improves eye retina condition in retinitis pigmentosa. Neuro Endocrinol Lett. 2002;23:365-8.
17. Khavinson V, Ribakova Y, Kulebiakin K, Vladychenskaya E, Kozina L, Arutjunyan A, Boldyrev A. Pinealon increases cell viability by supression of free radical levels and activating proliferative processes. Rejuvenation Res. 2011;14(5):535-41.
18. Khavinson VKh, Zemchikhina VN, Trofimova SV, Malinin VV. Effects of peptides on proliferative activity of retinal and pigmented epithelial cells. Bull Exp Biol Med. 2003;135(6):597-9.
19. Korkushko OV, Khavinson VKh, Shatilo VB, Antonyk-Sheglova IA. Peptide geroprotector from the pineal gland inhibits rapid aging of elderly people: results of 15-year follow-up. Bull Exp Biol Med. 2011;151(3):366–9.
20. Korkushko OV, Khavinson VKh, Shatilo VB, Antonyk-Sheglova IA, Bondarenko EV. Prospects of using Pancragen for correction of metabolic disorders in elderly people. Bull Exp Biol Med. 2011;151(4):454–6.
21. Korkushko OV, Khavinson VKh, Shatilo VB, Magdich LV. Effect of peptide preparation epithalamin on circadian rhythm of epiphyseal melatonin–producing function in elderly people. Bull Exp Biol Med. 2004;37(4):389-91.
22. Kossoy G, Zandbank J, Tendler E, Anisimov VN, Khavinson VKh, Popovich IG, Zabezhinski MA, Zusman I, Ben-Hur H. Epitalon and colon carcinogenesis in rats: Proliferative activity and apoptosis in colon tumors and mucosa. Int J Mol Med. 2003;12(4):473-7.
23. Kozina LS, Arutjunyаn AV, Khavinson VKh. Antioxidant properties of geroprotective peptides of the pineal gland. Arch Gerontol Geriatr. 2007;Suppl.1:213-6.
24. Micans P. The new Russian peptide revolution. Aging Matters. 2016. (Spec 25 yrs ann edit):6-9.
25. Morozov VG, Khavinson VKh. US Patent N 5,538,951 «Pharmaceutical preparation for the therapy of immune deficiency conditions»; 23.07.1996.
26. Morozov VG, Khavinson VKh. Natural and synthetic thymic peptides as therapeutics for immune dysfunction. Int J Immunopharmacology. 1997;19(9/10):501-5.
27. Rosenfeld SV, Togo EF, Mikheev VS, Popovich IG, Khavinson VKh, Anisimov VN. Effect of Epitalon on the incidence of chromosome aberrations in senescence-accelerated mice. Bull Exp Biol Med. 2002;133(3):274–6.
28. Sibarov DA, Kovalenko RI, Malinin VV, Khavinson VKh. Epitalon influences pineal secretion in stress-exposed rats in the daytime. Neuro Endocrinol Lett. 2002;23(5/6):452-4.

Заключение

Пептидные препараты, полученные из тканей организма (цитомедины) и синтетические короткоцепочечные пептиды (пептиды Хавинсона, цитогены), являются биорегуляторами, обладающими геропротекторной и противоопухолевой активностью, и поэтому могут быть использованы для лечения различных патологических состояний.

Регуляторные пептиды синтезируются как компоненты белков, которые могут расщепляться специфическими протеазами для высвобождения таких пептидов. При частичном протеолизе пищевых белков в пищеварительном тракте образуются и всасываются в кровоток ди -, три- и тетрапептиды. Нельзя исключать, что они тоже участвуют в физиологической регуляции. Это дает основания вводить пептиды перорально.

Пептидные биорегуляторы оказывают антистрессовое действие и нормализуют состояние центральной нервной системы и эндокринных желез. Их влияние распространяется на все защитные системы организма: пролиферацию клеток и регенерацию тканей, врожденный и приобретенный иммунитет, метаболический гомеостаз, белки теплового шока, защиту от перекисного окисления липидов, повреждения свободными радикалами и многие другие.

Пептидные биорегуляторы в настоящее время используются в качестве лекарственных препаратов, пищевых добавок и косметических средств, и эта тенденция, несомненно, будет продолжаться.