Пептидные биорегуляторы способствуют активному и функциональному долголетию

Согласно оценке Организации Объединенных Наций за 2012 год, более 300 000 человек во всем мире достигли своего 100-летнего юбилея, став долгожителями. Из них небольшая часть станет супердолгожителями (110 лет и старше), которые, как правило, сохраняют относительно хорошее здоровье и отсутствие возрастных заболеваний до самого преклонного возраста, незадолго до смерти.

Эти стойкие индивидуумы являются живым доказательством того, что люди имеют потенциал дожить до 100, 110 или даже 120 лет и более. Какие факторы способствуют их исключительному долголетию, и почему 99,996% остального населения стареют быстрее, теряют функциональность, развивают заболевания и умирают на десятилетия раньше? Этот вопрос лежит в основе медицинских исследований, направленных на определение биологических и генетических факторов, приводящих к возрастному ухудшению, и разработку эффективных стратегий для их устранения. В настоящее время терапевтический арсенал включает ограничение калорий (и миметики ограничения калорий), антиоксиданты, ингибиторы гликирования, активаторы теломеразы, стволовые клетки и такие вещества, как мелатонин, карнозин, метформин, депренил и некоторые другие.

Дополняя этот список, исследования последних четырех десятилетий выявили мощный потенциал пептидных биорегуляторов в продлении жизни. Эти биологически активные короткие цепочки аминокислот способны восстанавливать генетические изменения, происходящие с возрастом: они напрямую связываются с участками ДНК генов, регулируя и инициируя процессы синтеза белков, регенерации тканей и восстановления функций органов, подвергшихся возрастным повреждениям.

Благодаря своим омолаживающим свойствам, пептидные биорегуляторы были классифицированы как «геропротекторы» (буквально «защитники от старения», то есть препараты или вещества, направленные на устранение коренных причин старения и дегенеративных заболеваний). В этой статье мы рассмотрим их впечатляющий потенциал в продлении жизни: в многочисленных исследованиях длительное лечение различными пептидами показало увеличение продолжительности жизни животных на срок до 40% и значительное снижение уровня смертности у пожилых людей, одновременно улучшая физиологические функции, физическую работоспособность и общее состояние здоровья.

Процесс старения

Старение, или сенесценция, — это сложный биологический процесс, и попытки его описать неизбежно связаны с использованием слов с негативной коннотацией: упадок, разрушение, дегенерация, смерть и т.д. Одно (очень неприятное) определение старения звучит как «совокупность изменений, которые делают человека все более склонным к смерти» (1). Более подробное описание гласит: «постепенная потеря физиологической целостности, приводящая к нарушению функций и повышенной уязвимости» (2). Таким образом, объединяя эти определения, можно сказать, что старение связано с накоплением физиологических нарушений, которые приводят к снижению функций и повышению риска возрастных заболеваний (таких как рак, диабет, сердечно-сосудистые расстройства, нейродегенеративные заболевания и т.д.), а также, конечно, к смертности.

Один из ведущих исследователей в области пептидных биорегуляторов и генетических механизмов старения, профессор Владимир Хавинсон (директор Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии, а также занимающий другие научные должности), углубляет это определение, описывая старение как: «постепенную инволюцию тканей и развитие дисфункции организма, которые проявляются в конце репродуктивного периода и становятся более выраженными с возрастом» (3).

Примечания:

1. Источник определения старения как «совокупности изменений, делающих человека более склонным к смерти».
2. Источник описания старения как «постепенной потери физиологической целостности».
3. Цитата профессора Владимира Хавинсона о старении как инволюции тканей и развитии дисфункции организма.

Профессор Владимир Хавинсон является бывшим президентом Европейского региона Международной ассоциации геронтологии и гериатрии; главным геронтологом правительства Санкт-Петербурга и директором Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии.

Термин инволюция обозначает усыхание или уменьшение размеров органов или тканей, которое происходит со временем по причинам, которые мы рассмотрим в следующем разделе. Старение приводит к нарушениям в основных регуляторных системах организма (нервной, эндокринной и иммунной системах), и, согласно Хавинсону, атрофия тимуса (иммунной системы) и эпифиза (нейроэндокринной системы) являются основными проявлениями возрастного ухудшения (4). Исследования, описанные ниже, демонстрируют, что восстановление этих и других органов приводит к значительному улучшению физиологических функций и увеличению продолжительности жизни как у животных, так и у людей.

Пептидные биорегуляторы инициируют ключевой процесс, нарушаемый с возрастом: синтез белков

Предыдущие исследования, начиная еще с 1960-х годов (инициированные профессором Владимиром Дильманом из того же Санкт-Петербурга)

Рисунок 1: Взаимодействие пептидного биорегулятора (показан красным цветом) с ДНК инициирует синтез белков.

В зависимости от конкретных экспрессируемых генов и типа ткани, синтез белков приводит к сборке тысяч, а иногда и миллионов различных веществ, необходимых для общего физиологического функционирования, включая ферменты, структурные белки (такие как коллаген), гормоны (такие как мелатонин и инсулин), антитела, гемоглобин и т.д.

Однако со временем изменения в экспрессии генов и нарушения в эндогенном производстве пептидов приводят к снижению синтеза белков, что вызывает структурное и функциональное ухудшение различных органов, приводящее к старению и возрастным заболеваниям («пептидная теория старения») (4, 5, 7, 8, 9, 11). Прорывное открытие Хавинсона заключается в том, что этот дегенеративный каскад старения можно обратить вспять.

Регенеративные и продлевающие жизнь эффекты пептидов у животных

При введении животным (а позже и людям) Хавинсон обнаружил, что выделенные им пептидные экстракты оказывают восстановительное действие на клетки и ткани органа, из которого конкретный пептид был изначально получен (5). Например, тимусные пептиды стимулировали иммунитет (4, 8), а эпифизарные пептиды индуцировали выработку мелатонина эпифизом (4, 8, см. рисунки 2 и 3 соответственно).

Рисунок 2: Влияние пептидного биорегулятора тимуса на метаболизм у пациентов в возрасте 60–74 лет.

Рисунок 3: Влияние пептидного биорегулятора эпифиза на выработку мелатонина у обезьян разного возраста.

*p < 0.01 по сравнению с контролем молодых животных (плацебо)

** p < 0.001 по сравнению с контролем старых животных (плацебо)

Испытания с использованием пептидных препаратов, полученных из других органов (например, сетчатки, простаты, коры головного мозга, надпочечников, печени и т.д.), также продемонстрировали благотворное влияние на состояние и функции соответствующих желез, органов или тканей (8). Удивительно, но пептиды, выделенные из органов молодых животных, стимулировали синтез белков и восстанавливали функции стареющих, деградирующих органов у старых животных (4). Например, эпифизарные пептиды улучшали несколько аспектов возрастной эндокринной дисфункции, восстанавливая репродуктивную функцию и фертильность у старых самок крыс, прошедших процесс, эквивалентный менопаузе у женщин (4), а также увеличивали ночную выработку мелатонина, нормализовали суточную секрецию кортизола, снижали уровень глюкозы и инсулина у стареющих макак-резусов (11, 12, см. рисунок 4).

Рисунок 4: Влияние пептидного биорегулятора надпочечников на выработку кортизола у обезьян разного возраста (утром и вечером). Обратите внимание, как у пожилых животных, получавших лечение, выработка кортизола утром и вечером теперь выглядит гораздо ближе к таковой у молодых нелеченых животных.

Результаты экспериментов Хавинсона по продлению жизни у животных были не менее (если не более) впечатляющими. В многочисленных исследованиях на протяжении трех десятилетий длительное лечение пептидами, выделенными из тимуса и эпифиза, увеличивало среднюю продолжительность жизни у дрозофил (плодовых мух), крыс и мышей на 20–40% (некоторые животные достигали максимальной продолжительности жизни для своего вида), замедляло изменения биомаркеров старения и значительно подавляло развитие опухолей (4, см. рисунок 5).

Примечания:

1. Источник информации о пептидной теории старения и исследованиях Хавинсона.
2. Источник о восстановительных эффектах пептидов.
3. Источник о снижении синтеза белков с возрастом.
4. Источник о влиянии пептидов на иммунитет и мелатонин.
5. Источник о возрастных изменениях и дегенерации.
6. Источник о влиянии пептидов на эндокринную систему.
7. Источник о нормализации уровня кортизола и глюкозы.

Рисунок 5: Увеличение средней продолжительности жизни до специфического предела после применения пептидных препаратов (средние результаты после 15 экспериментов) на плодовых мушках, мышах и крысах — все показывают значительное увеличение продолжительности жизни по сравнению с контрольными группами.

Эти результаты имеют огромное значение для предотвращения рака, замедления старения и продления жизни у людей.

Другой механизм продления жизни, опосредованный пептидами: активация теломеразы

Помимо стимуляции синтеза белков, Хавинсон обнаружил, что другой генетический механизм отвечает за эти впечатляющие результаты в продлении жизни. В эксперименте на культивируемых фибробластах легких человека (клетках соединительной ткани) добавление эпифизарного пептида активировало ген теломеразы и привело к удлинению теломер. Старение связано со снижением способности клеток к делению (необходимому для построения и восстановления тканей) из-за прогрессирующего укорочения структур, называемых теломерами.

Теломеры — это защитные «колпачки» на концах хромосом, а теломераза — это фермент, который добавляет повторяющиеся последовательности ДНК к этим «колпачкам» каждый раз, когда клетка делится. (Во время деления клетки теломерные участки ДНК теряются из-запроблемы неполной репликации концов. Теломераза обеспечивает полное копирование повторов ДНК, чтобы теломеры могли сохранять свою длину.) Большинство клеток организма (за исключением репродуктивных клеток) могут делиться только ограниченное количество раз, так называемый предел Хейфлика, в соответствии с запрограммированными генетическими часами, которые приводят к снижению производства теломеразы с возрастом, что ведет к прогрессирующему укорочению теломер, пока деление клеток не прекращается полностью.

Этот процесс, известный как репликативное старение, в конечном итоге приводит к старению и возрастным заболеваниям. Хавинсон обнаружил, что добавление эпифизарного пептида к культивируемым человеческим клеткам активировало ген теломеразы для синтеза теломеразы, что приводило к удлинению теломер и увеличению числа клеточных делений, преодолевая предел Хейфлика (4, 13, 14). Это открытие, несомненно, способствует увеличению продолжительности жизни, задокументированному в экспериментах на животных.

С такими замечательными результатами в исследованиях на клеточных культурах и животных, Хавинсон обратил внимание на тестирование эффектов пептидов на удлинение теломер у людей. Эти результаты представлены на рисунке 6.

Таблица: Эти эксперименты показывают, что все версии эпифизарного пептида увеличивают длину теломер. Это образцы крови, взятые у пациентов в возрасте от 60 до 80 лет. Данные из архива: Лаборатория биогеронтологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии.

– p < 0,05 по сравнению с начальным значением

Как видно из исследования 121 пациента в возрасте 60–80 лет, использование эпифизарного пептидного биорегулятора привело к среднему увеличению длины теломер на 11–19%.

Биологический резерв — способность пройти дистанцию

Согласно Хавинсону, и как демонстрируют его эксперименты на крысах и мышах, потенциальная или максимальная продолжительность жизни животных примерно на 30–40% выше, чем фактическая средняя продолжительность жизни (4) для конкретного вида. Распространяется ли это открытие на людей? Например, мы знаем, что люди могут жить от 100 до 120 лет (рекорд долголетия человека установлен на уровне 122 лет Жанной Кальман из Франции), что на 30–40 лет превышает среднюю продолжительность жизни человека в 80 лет.

Эта способность к дополнительным трем-четырем десятилетиям жизни — это то, что Хавинсон называет «биологическим резервом» (3). (См. рисунок 7.) Исключая такие факторы, как хищничество, эпидемии, голод, войны, убийства и т.д., почему животные и люди не достигают максимальной продолжительности жизни своего вида? Предполагается, что это связано с тем, что старение в значительной степени является генетически детерминированным и опосредованным процессом с присущими ему ограничениями.

Примечания:

1. Источник информации о механизмах старения и исследованиях Хавинсона.
2. Источник о влиянии пептидов на теломеразу и теломеры.
3. Источник о преодолении предела Хейфлика.

Рисунок 7: Средняя vs потенциальная максимальная продолжительность жизни человека и концепция «биологического резерва».

Например, укорочение теломер и репликативное старение, которые мы только что обсудили, — это один из сбоев в генетической программе старения. Другой пример — это изменение экспрессии генов, снижение эндогенного производства пептидов и, как следствие, нарушение синтеза белков. Как мы видели ранее, тканеспецифические пептиды регулируют активность определенных генов для производства белков: каждый пептид связывает свою аминокислотную последовательность с нуклеотидной последовательностью на ДНК гена (см. рисунок 2) и запускает транскрипционный механизм, который в конечном итоге приводит к синтезу одного из тысяч важных белков (см. рисунок 8).

Рисунок 8: Роль пептидных биорегуляторов в цикле ДНК, РНК и биосинтеза белков.

Любой сбой в этом тонко организованном и сложном наборе шагов может привести к нисходящей спирали ухудшения функций органов, развития заболеваний и старения (то есть к «биологическому дефициту») — одной из основных причин, по которым животные и люди не достигают своей потенциальной максимальной продолжительности жизни.

Следует отметить, что встроенные генетические сбои — не единственные виновники. Негативные факторы окружающей среды, такие как стрессоры (внешние и внутренние), радиация, загрязнение, пестициды и другие токсины, недостаточное питание и т.д., также могут влиять на биологические механизмы и препятствовать регуляции синтеза белков, приводя к ускоренному или преждевременному старению.

Резюме

Доставка соответствующих пептидов может смягчить или обратить вспять эти дегенеративные процессы, по сути «пополняя» биологический резерв. Мы можем рассматривать биологический резерв как «дополнительный потенциал продолжительности жизни» или разницу между максимальным количеством лет, которое можно прожить в оптимальных физиологических условиях, когда генетические механизмы старения замедлены или обращены вспять (например, с использованием пептидных биорегуляторов), и средней продолжительностью жизни для вида, когда программа старения прогрессирует беспрепятственно, что короче, по крайней мере частично из-за ограничений генетической программы старения, а также негативных факторов окружающей среды.

Есть ли примеры, относящиеся к людям? Да, есть!

Исследования на людях с использованием пептидных биорегуляторов

После экспериментов на дрозофилах, крысах, мышах и обезьянах очевидным и немедленным вопросом было, можно ли повторить впечатляющие результаты на людях. В Советском Союзе было проведено множество исследований, многие из которых были крупномасштабными, чтобы выяснить это, особенно в отношении улучшения физиологических функций, предотвращения и смягчения заболеваний, а также увеличения продолжительности жизни.

В одном из этих испытаний пожилые люди в возрасте от 60 до 74 лет получали эпифизарный пептид в течение 12 лет, а более пожилые люди в возрасте от 75 до 89 лет получали как эпифизарные, так и тимусные пептиды в течение шести лет. Контрольные группы для каждой возрастной категории получали только витамины. В этом и других испытаниях на людях Хавинсон рассчитывал уровень смертности (количество смертей в каждой из контрольных и лечебных групп за определенный период времени) как обратный показатель долголетия (то есть снижение уровня смертности эквивалентно увеличению выживаемости, что указывает на то, что больше людей остаются в живых дольше). В отличие от экспериментов на животных, где продолжительность жизни короткоживущих видов можно было легко измерить, очевидно, что проведение исследований на людях в течение нескольких десятилетий для определения возраста смерти самых долгоживущих людей было нецелесообразным или невозможным, поэтому вместо этого использовались показатели смертности.

Результаты показали, что по сравнению с контрольными группами, те, кто находился в комбинированной группе лечения пептидами, продемонстрировали улучшение функций мозга, иммунной, эндокринной и сердечно-сосудистой систем, а также увеличение плотности костей, более молодые уровни ночного мелатонина и, как и ожидалось, снижение уровня смертности (см. рисунок 9).

Что касается последнего пункта, в группе 60–74 лет, получавшей эпифизарный пептидный биорегулятор, уровень смертности составил около половины (22%) от уровня контрольной группы (44%) за 12 лет.

Между тем, более пожилые люди в возрасте 75–89 лет, получавшие как тимусные, так и эпифизарные препараты в течение шести лет, снизили уровень смертности еще больше, до 33%, по сравнению с 82% в их контрольной группе — значительное и замечательное улучшение, особенно в этой старшей возрастной группе (4).

Примечания:

• Источник информации о результатах исследований на людях и влиянии пептидов на смертность.

Рисунок 9: 450 рабочих завода, получавших пептидные биорегуляторы для мозга, эпифиза и тимуса. В группе лечения заболеваемость респираторными заболеваниями была в 2,4 раза ниже, а общая заболеваемость — в 2,8 раза ниже по сравнению с 400 контрольными участниками (15).

Хавинсон также провел несколько исследований влияния пептидных биорегуляторов на промышленных рабочих в России, которые часто подвергаются неблагоприятным условиям труда, что приводит к негативным последствиям для здоровья, включая преждевременное старение. Некоторые крупные исследования были проведены на сотнях сотрудников автомобильной и электротехнической промышленности, которые демонстрировали физические улучшения и защиту от старения в ответ на лечение различными комбинациями пептидных биорегуляторов. Самое крупное из этих исследований было проведено на тысячах работников компании «Газпром», крупной компании по добыче и транспортировке газа в Сибири. Эти сотрудники подвергаются экстремальным условиям окружающей среды и труда, что приводит к увеличению частоты хронических заболеваний, преждевременному старению и более высокой, чем в среднем, смертности.

Хавинсон разработал «Программу профилактики возрастной патологии и продления профессионального долголетия», чтобы противодействовать этим негативным эффектам и восстановить здоровье этих работников. Более 11 000 сотрудников (в возрасте от 35 до 60 лет) получали шесть пероральных пептидов (для иммунной системы, мозга, кровеносных сосудов, бронхов, печени и хрящей) в течение 30 дней. Контрольная группа из 3000 работников получала пероральные мультивитамины в течение того же периода, и обе группы наблюдались в течение одного года.

Результаты показали, что группа, получавшая пептидные биорегуляторы, сократила частоту острых респираторных заболеваний более чем вдвое, а общую заболеваемость — на две трети по сравнению с контрольной группой. Кроме того, у них наблюдалось улучшение работоспособности и посещаемости, снижение «биологического возраста» (показателя умственной и физической способности в отличие от хронологического возраста) и улучшение качества жизни (16, см. рисунок 10).

Рисунок 10: Эффект после одного года применения пептидных биорегуляторов на скорость старения у 300 рабочих завода в возрасте 40–55 лет, подвергавшихся воздействию вредных факторов (по сравнению с 200 контрольными участниками, принимавшими мультивитамины). Показатели биологического возраста улучшились у всех лиц, получавших пептидные биорегуляторы.

Все эти положительные результаты в отношении здоровья в течение одного года наблюдения отражают геропротекторные эффекты пептидных биорегуляторов в подавлении преждевременного старения, вызванного окружающей средой, и увеличении биологического резерва у тысяч изученных работников.

Заключение

Мы рассмотрели много информации в этой статье, поэтому давайте подведем основные итоги.

1. Биологически активные тканеспецифические пептиды корректируют возрастные генетические сбои, которые в противном случае привели бы к типичному дегенеративному процессу старения: атрофии органов, потере функций, развитию заболеваний и сокращению продолжительности жизни.
2. Благодаря регуляции определенных генов в определенных тканях, пептиды способны возобновить процесс, остановленный возрастом, а именно синтез белков, что приводит к восстановлению и регенерации поврежденных тканей и органов, а также восстановлению их основных функций.
3. При использовании в комбинации их омолаживающие эффекты не ограничиваются конкретными органами, а распространяются на весь организм, что приводит к значительному увеличению продолжительности жизни у животных и снижению уровня смертности у людей, а также к снижению заболеваемости, уменьшению биологического возраста и улучшению физиологических функций и физической работоспособности, что указывает на увеличение биологического резерва.
4. Благодаря пептидной регуляции старения, у людей теперь есть потенциальная возможность добавить два или три (или даже больше) десятилетия жизни, чтобы достичь долголетия столетних или даже супердолгожителей, оставаясь активными, функциональными, энергичными и здоровыми. Исследования подчеркивают, что два наиболее значимых пептидных биорегулятора на сегодняшний день в этом отношении — это те, которые выделены из тимуса и эпифиза.

Источники литературы

• López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013 Jun 6;153(6):1194-217.
• Anisimov V.N., Khavinson V.Kh. Peptide bioregulation of aging: results and prospects. Biogerontology. 2010;11:139-149.
• Khavinson V.Kh., Anisimov V.N. Peptide Regulation of Aging: 35-Year Research Experience. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2009;148:94-98.
• Khavinson V.Kh., Kuznik B.I., Ryzhak G.A. Peptide Bioregulators: A New Class of Geroprotectors. Message 1: Results of Experimental Studies. Advances in Gerontology. 2013;3(3):225-235.
• Khavinson V.Kh., Lin’kova N.S., Trofimov A.V., Polyakova V.O., Sevost’yanova N.N., Kvetnoy I.M. Morphofunctional Fundamentals for Peptide Regulation of Aging. Biology Bulletin Reviews. 2011;1(4):390-394.
• Khavinson VKh. Peptides and Ageing. Neuro Endocrinol Lett. 2002;23 Suppl 3:11-144.
• Khavinson V.Kh., Solov’ev A.Yu., Zhilinskii D.V., Shataeva L.K., Vanyushin B.F. Epigenetic Aspects of Peptide-Mediated Regulation of Aging. Advances in Gerontology. 2012;2(4):277-286.
• Khavinson V.Kh., Tarnovskaya S.I., Linkova N.S., Pronyaeva V.E., Shataeva L.K., Yakutseni P.P. Short Cell-Penetrating Peptides: A Model of Interactions with Gene Promoter Sites. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2013;154(3):403-408.
• Goncharova N.D., Lapin B.A., Khavinson V.Kh. Age-Associated Endocrine Dysfunctions and Approaches to Their Correction. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2002;134(5):417-421.
• Goncharova N.D., Vengerin A.A., Khavinson V.Kh., Lapin B.A. Pineal peptides restore the age-related disturbances in hormonal functions of the pineal gland and the pancreas. Experimental Gerontology. 2005;40:51-57.
• Khavinson V.Kh., Bondarev I.E., Butyugov A.A. Epithalon Peptide Induces Telomerase Activity and Telomere Elongation in Human Somatic Cells. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2003;135(6):590-592.
• Khavinson V.Kh, Bondarev I.E, Butyugov A.A., Smirnova T.D. Peptide Promotes Overcoming of the Division Limit in Human Somatic Cell. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2004;137(5):613-616.
• Khavinson, V. Program of Age-Related Pathology Prevention and Professional Longevity Extension among “Gazprom” Personnel. Gerontology. 2001 July. 47(1): 453-454.
• Bashkireva A.S., Konovalov S.S. Prevention of accelerated aging of working in harmful conditions. Moscow 2001.