Исследование и перспективы использования пептидов в лечении ожирения

Аннотация

Ожирение и связанные с ним заболевания, такие как сахарный диабет 2 типа, гипертония и сердечно-сосудистые заболевания, неуклонно растут во всем мире. За последние несколько десятилетий многочисленные исследования были сосредоточены на дифференциации и функции бурого и бежевого жира, предоставляя доказательства их терапевтического потенциала в лечении ожирения. Однако до сих пор не было разработано конкретного нового препарата для лечения ожирения таким образом. Пептиды представляют собой класс химически активных веществ, которые связаны между собой аминокислотами с помощью пептидных связей. Они обладают специфической физиологической активностью, включая процесс "побурения" белого жира. Как сигнальные молекулы, регулируемые нейроэндокринной системой, роль полипептидов, таких как нейропептид Y, мозгово-кишечные пептиды и глюкагоноподобные пептиды, в ожирении и связанных с ним осложнениях была раскрыта. Примечательно, что с быстрым развитием пептидомики пептидные препараты нашли широкое применение в профилактике и лечении метаболических заболеваний благодаря их короткому периоду полувыведения, малому объему распределения, низкой токсичности и минимальным побочным эффектам. Настоящий обзор суммирует прогресс и новые тенденции в исследованиях пептидов, что может предоставить новые мишени для профилактики и лечения ожирения.

1. Введение

Ожирение — это нарушение питания, вызванное чрезмерным накоплением белой жировой ткани (БЖТ) в организме, которое характеризуется высоким индексом массы тела (ИМТ) и нарушает энергетический баланс организма. Ожирение является основным фактором риска для ряда различных заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания, гипертония, жировая болезнь печени и некоторые злокачественные опухоли. Здоровье человека не только страдает от ожирения, но оно также вызывает огромные экономические потери для семей и общества.

Лечение ожирения в первую очередь сосредоточено на диете и физических упражнениях (5). Когда изменения образа жизни не дают результатов, рассматриваются такие варианты лечения, как лекарственные препараты и хирургическое вмешательство (6). В настоящее время разработан ряд так называемых антиожирительных препаратов, которые влияют на пищеварение и всасывание (7). Эти препараты могут вызывать значительную потерю веса у пациента; однако некоторые пациенты отказываются от такого лечения из-за побочных эффектов, таких как бессонница, гипертония и головокружение (5). Пептидные препараты широко используются для профилактики и лечения различных заболеваний благодаря их выраженной фармакодинамике, низкой дозировке и минимальному количеству побочных эффектов (8). К 2015 году около 140 видов пептидных препаратов прошли клинические испытания, а более 500 видов находились на доклинической стадии (9). Большинство пептидов действуют как сигнальные молекулы в регуляции нейроэндокринной системы для предотвращения ожирения и диабета 2 типа (10). Пептиды стали новой областью исследований для потенциального лечения метаболических заболеваний, таких как диабет и гиперлипидемия. Ряд исследований продемонстрировали роль пептидов, таких как нейропептид Y (11), адреномедуллин 2 (12), предсердный натрийуретический пептид и мозговой натрийуретический пептид (13), в лечении ожирения. Настоящий обзор описывает прогресс и тенденции исследований пептидов в области ожирения, представляя их как новую мишень для профилактики и лечения ожирения и связанных с ним осложнений.

2. Определение и классификация жировой ткани

У млекопитающих существует два типа жировой ткани: белая жировая ткань (БЖТ), которая запасает энергию в виде липидов, и бурая жировая ткань (БуЖТ), которая производит тепло, расходуя энергию (14). БЖТ широко распространена по всему телу и является основной причиной ожирения (15). В зависимости от локализации БЖТ может быть разделена на висцеральную БЖТ и поверхностную БЖТ, также известную как паховая БЖТ (15). Концепция БуЖТ была впервые описана в XVI веке, и изначально считалось, что она существует только у млекопитающих, впадающих в спячку, и у младенцев (16). Однако в 2007 году было установлено, что БуЖТ присутствует в надключичной области и шее человека (16). В последующие два года функциональная БуЖТ была обнаружена у взрослых (17–19). БуЖТ может активироваться под воздействием холода и производить тепло без дрожи (20). Этот процесс в основном зависит от митохондриального белка разобщающего белка-1 (UCP-1) бурой жировой ткани, который создает протонный градиент, который затем окисляется и фосфорилируется через дыхательную цепь во внутренней мембране митохондрий, производя тепло (21). Примечательно, что у людей с низким содержанием жира в организме активность БуЖТ выше, чем у людей с высоким содержанием жира, что указывает на ее роль в снижении ожирения (22). В последнее время в БЖТ, особенно в белых паховых адипоцитах, были обнаружены адипоциты, похожие на бурые, также известные как бежевые адипоциты (23, 24).

Бежевые адипоциты морфологически схожи с бурыми адипоцитами, так как содержат многодольчатые липиды и большое количество митохондрий, обогащенных разобщающим белком-1 (UCP-1) (25). Кроме того, бежевые адипоциты обладают множеством генов, специфичных для бурой жировой ткани, включая UCP-1, фактор фрагментации ДНК, индуцирующий гибель клеток, коактиватор 1-α гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PGC-1α), содержащий 16 доменов положительной регуляции (PRDM16) и CCAAT/энхансер-связывающий белок бета; GH, гормон роста (26). Бежевые клетки демонстрируют функции, схожие с бурыми адипоцитами, такие как выработка тепла (25, 27) и увеличение использования питательных веществ для поддержания энергетического баланса в организме (28). Обычно процесс, способствующий превращению белого жира в бежевый, называется "побурением" белого жира и может использоваться как потенциальная стратегия для лечения ожирения (25). Ряд генов, включая PRDM16 и рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPARs), были указаны как ответственные за побурение белого жира. Активация PPARα, как было показано, способствует действию бежевых адипоцитов через PRDM16 и PGC-1α (29). Активатор/агонист PPARγ широко используется для индукции побурения белого жира (30–32). Эффект побурения связан с индукцией экспрессии PGC-1α после лечения агонистами PPAR (30, 33). В последние годы было продемонстрировано, что полипептиды играют важную регуляторную роль в активации и дифференцировке бурого жира, а также в побурении белого жира.

3. Определение и классификация полипептидов

Полипептид — это тип низкомолекулярного соединения, состоящего из аминокислот, связанных пептидными связями (34). Полипептид, синтезированный из двух аминокислот, называется дипептидом, аналогично существуют трипептиды и тетрапептиды. Обычно полипептиды, состоящие из 2–9 аминокислот, называются олигопептидами, а те, которые содержат более 10 аминокислот, называются полипептидами (34). Как правило, термин "белок" относится к полипептидам, содержащим большее количество аминокислот (обычно более 20), например, лептин (34). Полипептиды играют важную роль на физиологическом или патологическом уровне и участвуют в возникновении и развитии ряда заболеваний (34). Полипептиды можно разделить на эндогенные и экзогенные в зависимости от их происхождения. Эндогенные полипептиды являются важными регуляторами биологических процессов, происходящих из эндогенных событий протеолиза или пептидов, кодируемых некодирующей РНК (35–37), и существуют в организме человека, обладая биологической активностью, такой как стимулирование энергетического метаболизма и подавление инсулинорезистентности. Экзогенные полипептиды — это биологически активные пептиды, существующие в природе, например, в растениях или животных (38). Пептиды могут воздействовать на специфические органы-мишени посредством паракринной или аутокринной сигнализации (38). Экзогенные полипептиды можно разделить на физиологически активные пептиды и пищевые сенсорные пептиды в зависимости от их функции. Физиологически активные пептиды играют важную роль в организме и включают антимикробные пептиды, нейропептиды и антигипертензивные пептиды, тогда как пищевые сенсорные пептиды относятся к тем, которые не обладают физиологической активностью, но имеют сенсорные свойства, такие как ферментативные гидролизаты соевого белка (пищевые добавки), метиласпартат (подсластители) и орнитин-β-аланиновые кислоты (горькие пептиды) (38).

4. Механизмы действия полипептидов

Полипептиды играют важную роль в воспалении, развитии опухолей, метаболических заболеваниях, заболеваниях нервной системы и заболеваниях кровеносной системы (39–42) и реализуют свои функции через множество сложных механизмов, в первую очередь включая связывание с рецепторами, взаимодействие с белками и активацию гормонов (Таблица I).

Таблица I. Механизмы действия пептидов.

Грелин — пептид, высвобождающий гормон роста.

Связывание с рецепторами

Рецептор — это важная молекула, обеспечивающая физиологическую регуляцию в организме человека путем связывания с лигандом для передачи биологических сигналов (9). Пептиды могут специфически распознавать и связываться с рецепторами на поверхности клеток, тем самым оказывая эффекты агонистов или ингибиторов (9). Например, нейропептид Y (NPY) участвует в формировании инсулинорезистентности в жировой ткани через длительную сверхэкспрессию рецептора NPY5 в паравентрикулярном ядре (43), в то время как нейромедин S может связываться с рецепторами нейромедина U (NMUR; NMUR1 и NMUR2) (38). Известно, что лептин подавляет потребление пищи и увеличивает расход энергии, воздействуя на рецепторы в центральной нервной системе и регулируя активность нейронов, связанных с аппетитом, в головном мозге (44).

Взаимодействие с белками

Белок является конечной формой реализации функции гена. Некоторые полипептиды могут напрямую связываться с белками, что препятствует их нормальному функционированию (45). Например, длинная некодирующая РНК (lncRNA) HOXB-AS3 кодирует консервативный пептид из 53 аминокислот (8). Пептид HOXB-AS3, а не lncRNA, подавляет рост рака толстой кишки путем конкурентного связывания с белком (8). Небольшое количество полипептидов также может влиять на конформацию и сворачивание белков, напрямую связываясь с целевыми белками. Например, амилоидный бета-пептид, связанный с болезнью Альцгеймера, напрямую связывается с целевым белком и влияет на его конформацию, играя ключевую роль в патогенезе болезни Альцгеймера (46).

Гормональные эффекты

Некоторые пептиды могут стимулировать или подавлять высвобождение определенных гормонов. Желудочный пептид, высвобождающий гормон роста (грелин), представляет собой полипептид, состоящий из 28 аминокислот (47). Когда грелин связывается с рецептором секретагога гормона роста, он способствует секреции гормона роста (GH) (47). Кроме того, было показано, что несколько кишечных пептидов индуцируют высвобождение лептина в желудке, что приводит к снижению веса (48, 49).

5. Классические полипептиды при ожирении

Введение

Пептиды обладают преимуществами стабильности, низкой молекулярной массы и высокой липофильности (9). В последние годы область пептидомики быстро развивалась, и была исследована связь между многочисленными полипептидами и возникновением, а также профилактикой ожирения и связанных с ним осложнений (50, 51). Таким образом, идентификация новых полипептидных препаратов, которые могли бы предотвращать и лечить ожирение, улучшила бы регуляторную сеть функции адипоцитов и предложила бы новые возможности для лечения ожирения. Список некоторых классических пептидов вместе с их мишенями, источниками и функциями представлен в Таблице II.

Таблица II. Распространенные пептиды в исследованиях ожирения.

Sirt-1 — сиртуин; Грелин — пептид, высвобождающий гормон роста; MHC — главный комплекс гистосовместимости; UCP1 — разобщающий белок 1; ↑ — увеличение; ↓ — уменьшение.

Лептин

Лептин — это белковый гормон, секретируемый жировой тканью (52). Широко распространено предположение, что, попадая в кровоток, он участвует в регуляции метаболизма сахаров, жиров и энергии (52). Еще в 1997 году Montague et al (53) с помощью генетических доказательств продемонстрировали, что лептин является важным регулятором энергетического баланса человека. Исследования показали, что лечение лептином может вызывать анорексию, увеличение физической активности, потерю веса и приводить к изменениям эндокринной функции и метаболизма, что положительно влияет на диету и непищевое поведение пациентов с дефицитом лептина (54, 55). Лептин в основном вырабатывается жировой тканью, но желудок также производит его в небольших количествах (56). Поэтому было высказано предположение, что лептин может играть важную роль в контроле питания, взаимодействуя с другими пептидами насыщения (49, 57). Доказательства указывают на то, что желудочный лептин может высвобождаться под действием ряда кишечных пептидов, таких как грелин и холецистокинин (49, 56). Кроме того, известно, что инсулин — это гормон, который выделяется в кровь вскоре после приема пищи и также может стимулировать секрецию желудочного лептина (58). В предыдущем исследовании было показано, что инсулин и лептин в сочетании увеличивают побурение белой жировой ткани (БЖТ) и расход энергии, а также предотвращают ожирение, вызванное диетой, путем активации гипоталамических нейронов (59).

Со временем количество исследований, посвященных роли лептина в патогенезе ожирения, увеличилось (60). Однако в последнее время многочисленные исследования признали, что лептин также может участвовать в адаптации к энергетическому дефициту (61, 62). Некоторые исследования показали, что лептин участвует в регуляции нейроэндокринного ответа на голодание, изменении концентрации гормонов и оказывает влияние на активность симпатической нервной системы и репродуктивную функцию (63, 64).

Нейропептид Y (NPY)

NPY — это тип полипептидной молекулы, которая широко присутствует в центральной и периферической нервной системе, представляет собой одноцепочечный полипептид и состоит из 36 аминокислот (65). Было показано, что инъекция NPY в гипоталамус вызывает аппетит и регулирует энергетический метаболизм, а уровень экспрессии NPY ранее связывался с лептином (66). Loh et al (67) продемонстрировали, что нокаут NPY может облегчить ожирение, вызванное дефицитом лептина у мышей. Предыдущие исследования также показали, что NPY не только может антагонизировать активность симпатической нервной системы, уменьшать липолиз белых адипоцитов и подавлять теплопродукцию бурых адипоцитов (68), но также может напрямую воздействовать на рецепторы NPY в периферической жировой ткани, способствуя адипогенезу и приводя к ожирению (69). Кроме того, NPY участвует в механизме фосфорилирования CREB, подавляя накопление цАМФ и цАМФ-PKA-зависимый путь p38 MAPK (70). Wan et al (11) показали, что NPY снижает активность дибутирил-цАМФ в бурых адипоцитах, подавляя экспрессию генов, связанных с бурой жировой тканью, и функцию митохондрий.

Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1)

GLP-1 секретируется эндокринными клетками подвздошной кишки и может стимулировать секрецию инсулина (71). Он успешно вышел на рынок как препарат для лечения сахарного диабета 2 типа (71). В лечении ожирения ранее было обнаружено, что GLP-1 и его агонисты рецепторов могут подавлять потребление пищи, снижать вес и облегчать ожирение (72). Рецептор GLP-1 широко экспрессируется в гипоталамусе, особенно в супраоптическом ядре, паравентрикулярном ядре и дугообразном ядре (72). GLP-1 действует на рецептор GLP-1, подавляя потребление пищи (73). В предыдущем исследовании было показано, что мыши с нокаутом рецептора GLP-1 не страдали ожирением (74). Также было показано, что введение GLP-1 в периферическую или центральную нервную систему эффективно снижает потребление пищи у крыс (74). Кроме того, Perez-Tilve et al (75) указали, что GLP-1 увеличивает расход энергии и повышает температуру тела у пациентов с ожирением. В эксперименте in vitro было продемонстрировано, что стимуляция GLP-1 дифференцированных клеток 3T3 и человеческих адипоцитов подавляет экспрессию генов, связанных с дифференцировкой, и способствует экспрессии генов, связанных с деградацией липидов (76). Кроме того, было показано, что рецептор GLP-1 также способствует побурению белой жировой ткани через SIRT-1-зависимый путь (77).

Грелин

Грелин — это полипептид, состоящий из 28 аминокислот, который секретируется X/A-подобными клетками желез, выделяющих желудочную кислоту, а также экспрессируется в тонком кишечнике и гипоталамусе (78). Грелин является эндогенным лигандом рецептора гормона, секретирующего гормон роста (GHS-R), и при связывании с GHS-R он может стимулировать секрецию гормона роста (GH) (78). В предыдущем клиническом исследовании было показано, что инъекция грелина вызывает чувство голода и значительно увеличивает потребление пищи (79). Это согласуется с тем, что инъекция грелина также может способствовать моторике желудочно-кишечного тракта, стимулировать секрецию желудочной кислоты и защищать слизистую оболочку желудка (80). Грелин в основном действует через центральную сеть регуляции аппетита, а также является первым подтвержденным активным фактором, стимулирующим аппетит (81). Tschöp et al (82) показали, что инъекция грелина в желудочки мозга или периферию мозга крыс увеличивает потребление пищи, что также согласуется с эффектом инъекции NPY. В дополнительных исследованиях было продемонстрировано, что инъекция грелина в центральную нервную систему крыс с нокаутом NPY увеличивает потребление пищи, что указывает на то, что роль грелина в стимулировании потребления пищи не зависит исключительно от NPY (83). Кроме того, в исследованиях на животных (84, 85) также было показано, что грелин может снижать энергетический метаболизм, способствовать накоплению липидов в белых адипоцитах, подавлять функцию бурой жировой ткани (BAT) и приводить к ожирению. Вмешательство в зрелые клетки 3T3-L1 in vitro способствует секреции провоспалительных факторов (86). Помимо влияния на ожирение через регуляцию питания, грелин также ускоряет метаболизм. Периферическая инъекция грелина может снизить использование жира у грызунов и вызвать ожирение, тогда как внутримозговая инъекция может привести к увеличению потребления пищи и веса (82). Примечательно, что грелин также связан со сном. Уровень грелина увеличивается в течение 1 часа после сна и регулирует гормоны, способствующие сну, которые способствуют медленноволновому сну (87). Учитывая множественные функции грелина, аналоги грелина, как стимуляторы и ингибиторы, могут использоваться в качестве клинических препаратов для лечения связанных заболеваний, таких как заболевания пищеварительной системы и метаболические нарушения, особенно в лечении ожирения с использованием ингибиторов грелина (88).

Адреномедуллин-2 (AM2)

AM2/интермедин — это секретируемый пептид, который играет важную роль в защите сердечно-сосудистой системы (50, 89). Было показано, что лечение AM2 значительно снижает уровень глюкозы в крови, улучшает толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину за счет ингибирования главного комплекса гистосовместимости (MHC) II в адипоцитах (90). Аналогично, в модели мышей, трансгенные мыши aAM2 демонстрировали большее потребление энергии благодаря увеличению потребления кислорода и выработки углекислого газа (12). Эти эффекты могут быть обусловлены снижением ацетилирования PGC1α и увеличением фосфорилирования AMP-активируемой протеинкиназы, что приводит к взаимодействию между PGC1α и PR-доменом, содержащим 16, и стимулирует экспрессию разобщающего белка 1 (UCP1) в адипоцитах (12, 91). Эти результаты позволяют предположить, что повышение уровня UCP1 является способом, с помощью которого эндогенный AM2 участвует в энергетическом метаболизме адипоцитов.

Иризин

Белок иризин кодируется геном FNDC5 и экспрессируется как в жировой ткани, так и в мышцах человека (92). Предыдущее исследование показало, что иризин связан с инсулинорезистентностью и ожирением (93). Результаты показали, что уровни циркулирующего иризина и экспрессия гена FNDC5 в жировой ткани и мышцах были значительно ниже у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа по сравнению с пациентами без этих заболеваний, что позволяет предположить, что потеря бурых характеристик может быть потенциальной мишенью для лечения ожирения (93). Аналогично, в исследовании Pérez-Sotelo et al (94) с использованием стабильного генного сайленсинга FNDC5 результаты показали, что адипоциты с нокаутом FNDC5 демонстрировали сниженные уровни экспрессии UCP1 и усиленный адипогенез. Кроме того, предыдущее исследование показало, что лечение FNDC5 и/или FGF21 увеличивало термогенез и повышало экспрессию генов бурой жировой ткани, что позволяет предположить, что секреция иризина, вызванная физическими упражнениями, могла развиться из мышечного сокращения, связанного с дрожью, которое в сочетании с FGF21 способствует термогенезу бурой жировой ткани (95). Опосредованный иризином кросс-толк между мышцами и жировой тканью может представлять собой термогенную, активируемую холодом эндокринную ось, которая может быть использована в разработке методов лечения ожирения (95).

Адропин

Адропин — это секретируемый пептид, состоящий из 76 аминокислот, который транслируется из гена, ассоциированного с энергетическим гомеостазом, и связан с метаболическим контролем и сосудистой функцией (96). Адропин не регулирует напрямую потребление пищи; однако было показано, что он участвует в предотвращении инсулинорезистентности, дислипидемии и нарушения толерантности к глюкозе, тем самым предотвращая ожирение (97). В экспериментах in vitro с использованием первичных гепатоцитов мыши было показано, что адропин 34-76 напрямую влияет на метаболизм печени, снижает выработку глюкозы и PKA-опосредованное фосфорилирование (51). Они (51) указали, что основные сигнальные пути в печени способствуют улучшению контроля уровня глюкозы при лечении адропином 34-76 в случаях ожирения. Кроме того, функция нокаута гена адропина была исследована у мышей C57BL/6J, и результаты показали, что дефицит адропина может усугублять метаболические нарушения, вызванные диетой с высоким содержанием жиров (HFD) (98). В клеточных экспериментах было обнаружено, что адропин снижает накопление липидов, а также экспрессию проадипогенных генов в клетках 3T3-L1 и преадипоцитах крыс, что позволяет предположить, что адропин ослабляет дифференцировку преадипоцитов в зрелые жировые клетки (99). В целом, эти результаты позволяют предположить, что адропин играет важную роль в контроле метаболизма жирных кислот, метаболическом гомеостазе, нарушении толерантности к глюкозе и защите от инсулинорезистентности.

Прептин

Прептин — это производное проинсулинового фактора роста II, состоящее из 34 аминокислот (100). Он секретируется β-клетками поджелудочной железы и считается физиологическим усилителем секреции инсулина (100). Кроме того, прептин может стимулировать пролиферацию, дифференцировку и выживание остеобластов (101). В отношении метаболизма предыдущее исследование показало, что основной функцией прептина является модуляция высвобождения инсулина, опосредованного глюкозой, что, в свою очередь, регулирует метаболизм углеводов, белков и липидов (100). В соответствии с этим выводом, другое исследование показало, что уровень прептина был значительно выше у пациентов с ожирением и избыточным весом по сравнению с контрольной группой, что позволяет предположить, что повышенный уровень сывороточного прептина вместе с инсулинорезистентностью связаны с ожирением и избыточным весом (102). Кроме того, была выявлена положительная корреляция между концентрацией прептина и инсулинорезистентностью (102). Однако конкретные механизмы, регулирующие это, требуют дальнейшего изучения.

6. Исследование новых полипептидов при ожирении

Функциональные пептиды и их гомологичные фрагменты

Ключевые функциональные фрагменты полипептидов очень короткие, обычно длиной всего в несколько аминокислот, и высокогомологичные фрагменты часто имеют схожие функции (103). GLP-1 имеет две биоактивные формы in vivo: GLP-1 (7-37) и амиды GLP-1 (7-36). Среди них амиды GLP-1 (7-36) легко деградируют под действием дипептидилпептидазы IV (DPP IV) и нейтральной эндопептидазы (NEP) 24.11 в крови (104). Было показано, что GLP-1 (7-36) расщепляется DPP IV с образованием GLP-1 (9-36), тогда как GLP-1 (28-36) и GLP-1 (32-36) образуются под действием NEP 24.11 (104). Роль GLP-1 (9-36) и GLP-1 (28-36) в стимулировании энергетического метаболизма и подавлении инсулинорезистентности для предотвращения диабета была подтверждена (105, 106). Недавние исследования показали, что 5-пептид GLP-1 (32-36) также выполняет схожую роль (107). Короткие пептиды с большей вероятностью избегают деградации протеазами и могут иметь улучшенные функции по сравнению с исходными версиями, что также является важным способом модификации полипептидных препаратов (103). GLP-1 и его гомологичные фрагменты выполняют схожие функции. Эксенатид, новое соединение с естественной активностью GLP-1, был одобрен для использования в лечении диабета 2 типа (108). Эти результаты позволяют предположить, что с использованием гомологии могут быть идентифицированы новые полипептидные препараты для лечения ожирения.

Фрагментация белковых молекул

Фрагменты белковых молекул изначально считались нефункциональными пептидными сегментами; однако недавние исследования показали, что они обладают важными функциями (109, 110). Они могут секретироваться как гормональные молекулы во внеклеточное пространство, транспортироваться к органам-мишеням и выполнять схожие или противоположные функции по сравнению с белковыми предшественниками (109). Ранние исследования лиганда-2 для направляющего белка slit (SLIT2) были сосредоточены на развитии мозга. Предыдущее исследование (111) показало, что бежевые адипоциты могут синтезировать и секретировать SLIT2, который регулируется геном PRDM16. Эксперименты in vivo и клеточные исследования также показали, что SLIT2 может способствовать теплопродукции жировой ткани, усиливать энергетический метаболизм и регулировать уровень сахара в крови (111, 112). Дальнейшие исследования показали, что белок SLIT2 может расщепляться на фрагменты разного размера, и 50 кД фрагмент С-конца также обладает схожей функцией с белком SLIT2 (111). Механизм действия в основном заключается в активации сигнального пути PKA. Кроме того, предыдущие исследования, посвященные неонатальному прогероидному синдрому (NPS), показали, что NPS связан с усеченной мутацией в гене FBN1 на 3'-конце, что приводит к неспособности профибриллина обрабатывать фибриллин-1 и аспрозин (25 кД пептидный сегмент) (113). Было показано, что уровень аспрозина значительно повышен в крови у лиц с инсулинорезистентностью и в моделях мышей, где он связывается с рецепторами на поверхности печени и способствует быстрому повышению уровня сахара в крови за счет активации сигнального пути «G-белок-цАМФ-PKA» (113).

Эндогенные пептиды в биологических жидкостях

Эндогенные пептиды являются важными регуляторами множества биологических процессов, включая наследственность, зрелость, старение и смерть (35, 36). Среди них грудное молоко содержит множество природных пептидов с различной биологической активностью (114). Оно может регулировать иммунную систему, обладает антимикробными и антиоксидантными свойствами, а также снижает риск ожирения, атерогенеза, артериальной гипертензии и диабета 2 типа (114, 115). Предыдущее исследование показало, что валин-пролин-пролин — это трипептид, полученный из казеина, состоящий из трех аминокислот, который может улучшать инсулинорезистентность у мышей, получающих диету с высоким содержанием жиров (HFD), и уменьшать воспаление за счет снижения секреции фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-1β (116). Было показано, что гликогенный пептид, полученный из κ-казеина, ингибирует пролиферацию адипоцитов и снижает накопление липидов (117). Анализируя дифференциально экспрессируемые полипептиды в грудном молоке матерей с макросомией, Cui et al (118) показали, что полипептид казеин 24 из β-казеина в грудном молоке обладает бактерицидным действием на распространенные патогенные бактерии у новорожденных, тогда как κ-казеин 89 может ингибировать пролиферацию преадипоцитов человека. Эти результаты предоставляют новую информацию, которая может быть использована для профилактики ожирения, и подчеркивают важную роль молочных пептидов в этом заболевании. Биологические жидкости человека содержат большое количество эндогенных полипептидов, большинство из которых также являются деградированными фрагментами белковых предшественников (119). Исследование молочных пептидов дополнительно указывает на то, что эндогенные полипептиды в биологических жидкостях играют важную роль в регуляции ожирения и других заболеваний, а также предоставляет новый метод для лечения ожирения и других заболеваний, включая атерогенез, артериальную гипертензию и диабет 2 типа.

Функции внутриклеточных пептидов

Внутриклеточные пептиды — это низкомолекулярные пептиды длиной 2–21 аминокислоты, которые образуются в результате протеасомного или протеасомного гидролиза (120). Традиционно большинство этих пептидов деградируют под действием клеточных аминопептидаз, а некоторые переносятся в эндоплазматический ретикулум для участия в презентации антигенов MHC I (120, 121). В настоящее время в тканях мышей и клеточных линиях человека идентифицировано более 400 внутриклеточных пептидов (122–124), которые обычно участвуют в регуляции передачи сигналов, митохондриального стресса, роста и развития (125, 126). Поскольку адипоциты являются основным местом отложения липидов, а ожирение и связанные с ним осложнения связаны с увеличением объема адипоцитов и их дисфункцией (1), исследования теперь сосредоточены на роли эндогенных эндопептидов в жировой ткани. В 2012 году они Berti et al (127) показали, что внутриклеточные пептиды (ингибитор связывания диазепама, LDBI и VGN), полученные из жировой ткани крыс, могут использоваться для улучшения инсулин-индуцированного поглощения глюкозы, и было предварительно продемонстрировано, что эндопептиды участвуют в инсулинорезистентности адипоцитов. Пептид Helix B-surface, полученный из эритропоэтина, был показан как ингибитор дифференцировки клеток 3T3L1 и секреции воспалительных факторов, а также как средство для улучшения ожирения и инсулинорезистентности, вызванных диетой с высоким содержанием жиров (HFD) (128). Также было показано, что пептид, полученный из Na/K-АТФазы, ингибирует дифференцировку адипоцитов и окислительный стресс, тем самым уменьшая ожирение и инсулинорезистентность, вызванные HFD (129). Как новый компонент регуляции функции адипоцитов, внутриклеточные пептиды, как ожидается, получат больше внимания в будущих исследованиях.

7. Заключение

В Соединенных Штатах уровень ожирения среди взрослых и подростков увеличился в период с 1999–2000 по 2013–2014 годы, что указывает на то, что существующие методы лечения не смогли эффективно контролировать распространенность ожирения (130). К 2014 году уровень ожирения среди взрослых и подростков в США достиг 36% и 17% соответственно (130). Пептидные препараты имеют эффективную молекулярную основу, такую как низкая молекулярная масса, хорошая липофильность, легкость нуклеации и стабильность (9). Все больше доказательств, полученных в исследованиях на людях и мышах, раскрывают потенциал пептидов как мишени для антиожирительной терапии (9). В последнее время разработка пептидных препаратов привлекает все больше внимания.

Пептидомика — это новая ветвь протеомики, основанная на исследовании эндогенных фрагментов белков. Эти эндогенные фрагменты белков отличаются от пептидов секреторного пути, которые функционируют во внеклеточном пространстве, и называются внутриклеточными пептидами, поскольку они в основном существуют в цитоплазме, митохондриях и/или ядре (131). Внутриклеточные пептиды играют важную роль в энергетическом метаболизме бурого и белого жира, и они имеют высокую степень гомологии в клеточных линиях человека и мыши (132). Примечательно, что в клинической и доклинической практике пептидные препараты достигли значительных успехов в лечении нарушений энергетического метаболизма, таких как GLP-1 (133), адропин, прептин (100) и иризин (93). Кроме того, метформин, как классический препарат для лечения диабета 2 типа, также обладает уникальным эффектом в снижении веса (134). В предыдущем исследовании (135) с использованием метформина были отобраны потенциально активные пептиды, что предоставило потенциальные мишени для лечения ожирения.

В настоящее время быстрое развитие протеомики привнесло новые концепции в исследования пептидов (8, 9). Среди них функциональные гомологичные области пептидов, фрагменты белковых молекул и эндогенные пептиды, вырабатываемые адипоцитами, привлекли внимание исследователей (103, 109, 114). С другой стороны, новые исследования показали, что короткие открытые рамки считывания некодирующих генов также могут кодировать пептиды (35, 136). Эти полипептиды могут предотвращать инсулинорезистентность и ожирение, вызванные возрастом и диетой с высоким содержанием жиров (HFD). Полипептиды, полученные из некодирующих генов, рибосомальных РНК и кандидатных мРНК из кодирующей области, предоставляют новые мишени для идентификации новых пептидов.

Преимущества пептидных препаратов очевидны; однако существуют и некоторые побочные эффекты. США, Европейский Союз, Австралия и Япония одобрили несколько препаратов для снижения веса (9). Это ко-агонисты различных кишечных гормонов, включая GLP-1, глюкагон и желудочный ингибирующий пептид; однако они редко используются у пациентов, отчасти из-за опасений относительно безопасности и эффективности, а также из-за недостаточного покрытия медицинским страхованием (137). Известно, что агонисты GLP-1R могут эффективно лечить ожирение, подавляя прием пищи и гипергликемию через афферентные волокна блуждающего нерва (138). Однако при терапевтическом применении аналоги GLP-1 вызывают побочные эффекты, включая тошноту, рвоту и потерю аппетита, что ограничивает дозировку (139). Ожирение усугубляется нейробиологическими факторами (140). Поэтому важно снизить побочные эффекты пептидных препаратов и улучшить систему медицинского страхования для лечения ожирения (141).

В заключение, с быстрым развитием пептидомики исследования полипептидов стали новым направлением в лечении ожирения. Более того, было разработано множество полипептидных препаратов для лечения ожирения. В данном обзоре обсуждаются исследования полипептидов в регуляции ожирения, подчеркиваются новые тенденции в исследованиях полипептидов в области ожирения, а также вводятся новые концепции, такие как эндогенные полипептиды, что дополнительно предоставляет информацию о потенциальных молекулярных терапевтических мишенях, которые могут быть использованы для лечения ожирения.

Благодарности
Не применимо.

Финансирование
Текущее исследование было поддержано грантами Национального фонда естественных наук провинции Цзянсу, Китай (грант № BK20191123), а также Фондом развития науки и технологий Нанкинского медицинского университета (грант № NMUB2019187).

Доступность данных и материалов
Не применимо.

Вклад авторов
YG собрал и проанализировал текущие опубликованные данные. YG и XY написали и отредактировали рукопись. ZZ и DW внесли вклад в редактирование языка и критически пересмотрели работу. WG и QL разработали и отредактировали рукопись. Все авторы прочитали и одобрили окончательную версию рукописи.

Этическое одобрение и согласие на участие
Не применимо.

Согласие пациента на публикацию
Не применимо.

Конкурирующие интересы
Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Источники литературы

• Spiegelman BM, Flier JS. Ожирение и регуляция энергетического баланса. Cell. 2001;104:531–543. doi: 10.1016/s0092-8674(01)00240-9. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Haslam DW, James WP. Ожирение. Lancet. 2005;366:1197–1209. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67483-1. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Исполнительное резюме клинических рекомендаций по выявлению, оценке и лечению избыточного веса и ожирения у взрослых. Arch Intern Med. 1998;158:1855–1867. doi: 10.1001/archinte.158.17.1855. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Bray GA, Heisel WE, Afshin A, Jensen MD, Dietz WH, Long M, Kushner RF, Daniels SR, Wadden TA, Tsai AG, et al. Наука управления ожирением: научное заявление Эндокринного общества. Endocr Rev. 2018;9:79–132. doi: 10.1210/er.2017-00253. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Jin J. JAMA patient page. Специфические препараты для снижения веса. JAMA. 2015;314(742) doi: 10.1001/jama.2015.5836. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Hill JO, Wyatt HR. Рецидив в лечении ожирения: биология или поведение? Am J Clin Nutr. 1999;69:1064–1065. doi: 10.1093/ajcn/69.6.1064. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Wang H, Zhai F. Программы и политические варианты предотвращения ожирения в Китае. Obes Rev. 2013;14 (Suppl 2):S134 –S140. doi: 10.1111/obr.12106. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Ahrens VM, Bellmann-Sickert K, Beck-Sickinger AG. Пептиды и пептидные конъюгаты: терапевтические средства на подъеме. Future Med Chem. 2012;4:1567–1586. doi: 10.4155/fmc.12.76. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Fosgerau K, Hoffmann T. Пептидные терапевтические средства: текущее состояние и будущие направления. Drug Discov Today. 2015;20:122–128. doi: 10.1016/j.drudis.2014.10.003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Greenwood HC, Bloom SR, Murphy KG. Пептиды и их потенциальная роль в лечении диабета и ожирения. Rev Diabet Stud. 2011;8:355–368. doi: 10.1900/RDS.2011.8.355. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Wan Y, Xue R, Wang Y, Zhang Q, Huang S, Wu W, Ye H, Zhang Z, Li Y. Влияние нейропептида Y на дифференцировку и активацию бурых адипоцитов. Peptides. 2015;63:126–133. doi: 10.1016/j.peptides.2014.10.018. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Zhang H, Zhang SY, Jiang C, Li Y, Xu G, Xu MJ, Wang X. Полипептид интермедин/адреномедуллин 2 способствует побурению жировой ткани и снижает ожирение и инсулинорезистентность, вызванные диетой с высоким содержанием жиров, у мышей. Int J Obes (Lond) 2016;40:852–860. doi: 10.1038/ijo.2016.2. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Bordicchia M, Liu D, Amri EZ, Ailhaud G, Dessì-Fulgheri P, Zhang C, Takahashi N, Sarzani R, Collins S. Сердечные натрийуретические пептиды действуют через p38 MAPK, чтобы индуцировать термогенную программу бурой жировой ткани в адипоцитах мышей и человека. J Clin Invest. 2012;122:1022–1036. doi: 10.1172/JCI59701. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Lowell BB, Flier JS. Бурая жировая ткань, бета-3-адренорецепторы и ожирение. Annu Rev Med. 1997;48:307–316. doi: 10.1146/annurev.med.48.1.307. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Arner P, Kulyté A. МикроРНК-регуляторные сети в жировой ткани человека и ожирении. Nat Rev Endocrinol. 2015;11:276–288. doi: 10.1038/nrendo.2015.25. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Nedergaard J, Bengtsson T, Cannon B. Неожиданные доказательства активной бурой жировой ткани у взрослых людей. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;293:E444 –E452. doi: 10.1152/ajpendo.00691.2006. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Cypess AM, Lehman S, Williams G, Tal I, Rodman D, Goldfine AB, Kuo FC, Palmer EL, Tseng YH, Doria A, et al. Идентификация и важность бурой жировой ткани у взрослых людей. N Engl J Med. 2009;360:1509–1517. doi: 10.1056/NEJMoa0810780. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Saito M, Okamatsuogura Y, Matsushita M, Watanabe K, Yoneshiro T, Nio-Kobayashi J, Iwanaga T, Miyagawa M, Kameya T, Nakada K, et al. Высокая частота метаболически активной бурой жировой ткани у здоровых взрослых людей: влияние холодового воздействия и ожирения. Diabetes. 2009;58:1526–1531. doi: 10.2337/db09-0530. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Virtanen KA, Lidell ME, Orava J, Heglind M, Westergren R, Niemi T, Taittonen M, Laine J, Savisto NJ, Enerbäck S, Nuutila P. Функциональная бурая жировая ткань у здоровых взрослых. N Engl J Med. 2009;360:1518–1525. doi: 10.1056/NEJMoa0808949. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Orava J, Nuutila P, Lidell ME, Oikonen V, Noponen T, Viljanen T, Scheinin M, Taittonen M, Niemi T, Enerbäck S, Virtanen KA. Различные метаболические реакции бурой жировой ткани человека на активацию холодом и инсулином. Cell Metab. 2011;14:272–279. doi: 10.1016/j.cmet.2011.06.012. [DOI] [PubMed] [Google Scholar] 
• Cannon B, Nedergaard J. Бурая жировая ткань: функция и физиологическое значение. Physiol Rev. 2004;84:277–359. doi: 10.1152/physrev.00015.2003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Heath V. Исследования визуализации метаболизма предполагают роль бурой жировой ткани у взрослых людей. Nat Rev Endocrinol. 2009;5(411) [Google Scholar]
• Young P, Arch JR, Ashwell M. Бурая жировая ткань в параметриальной жировой подушке мыши. FEBS Lett. 1984;167:10–14. doi: 10.1016/0014-5793(84)80822-4. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Cousin B, Cinti S, Morroni M, Raimbault S, Ricquier D, Pénicaud L, Casteilla L. Появление бурых адипоцитов в белой жировой ткани крысы: молекулярная и морфологическая характеристика. J Cell Sci. 1992;103:931–942. doi: 10.1242/jcs.103.4.931. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Wu J, Boström P, Sparks LM, Ye L, Choi JH, Giang AH, Khandekar M, Virtanen KA, Nuutila P, Schaart G, et al. Бежевые адипоциты представляют собой отдельный тип термогенных жировых клеток у мышей и человека. Cell. 2012;150:366–376. doi: 10.1016/j.cell.2012.05.016. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Chen Y, Pan R, Pfeifer A. Регуляция бурого и бежевого жира микроРНК. Pharmacol Ther. 2017;170:1–7. doi: 10.1016/j.pharmthera.2016.10.004. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Xue B, Rim JS, Hogan JC, Coulter AA, Koza RA, Kozak LP. Генетическая изменчивость влияет на развитие бурых адипоцитов в белом жире, но не в межлопаточной бурой жировой ткани. J Lipid Res. 2007;48:41–51. doi: 10.1194/jlr.M600287-JLR200. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Hoffmann LS, Larson CJ, Pfeifer A. цГМФ и бурая жировая ткань. Handb Exp Pharmacol. 2016;233:283–299. doi: 10.1007/164_2015_3. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Lenz LS, Marx J, Chamulitrat W, Kaiser I, Gröne HJ, Liebisch G, Schmitz G, Elsing C, Straub BK, Füllekrug J, et al. Адипоцит-специфичная инактивация ацил-КоА-синтетазы жирнокислотного транспортного белка 4 (Fatp4) у мышей вызывает гипертрофию жировой ткани и изменения в метаболизме сложных липидов при диете с высоким содержанием жиров. J Biol Chem. 2011;286:35578–35587. doi: 10.1074/jbc.M111.226530. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Fukui Y, Masui S, Osada S, Umesono K, Motojima K. Новый тиазолидиндион, NC-2100, который является слабым активатором PPAR-гамма, проявляет мощные антидиабетические эффекты и индуцирует разобщающий белок 1 в белой жировой ткани у мышей KKAy с ожирением. Diabetes. 2000;49:759–767. doi: 10.2337/diabetes.49.5.759. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Wilson-Fritch L, Nicoloro S, Chouinard M, Lazar MA, Chui PC, Leszyk J, Straubhaar J, Czech MP, Corvera S. Митохондриальное ремоделирование в жировой ткани, связанное с ожирением и лечением розиглитазоном. J Clin Invest. 2004;114:1281–1289. doi: 10.1172/JCI21752. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Petrovic N, Walden TB, Shabalina IG, Timmons JA, Cannon B, Nedergaard J. Хроническая активация рецептора, активируемого пролифератором пероксисом гамма (PPARgamma), в культурах белых адипоцитов, полученных из эпидидимиса, выявляет популяцию термогенно компетентных адипоцитов, содержащих UCP1, молекулярно отличных от классических бурых адипоцитов. J Biol Chem. 2010;285:7153–7164. doi: 10.1074/jbc.M109.053942. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Hondares E, Mora O, Yubero P, Rodriguez de la Concepción M, Iglesias R, Giralt M, Villarroya F. Тиазолидиндионы и рексиноиды индуцируют транскрипцию гена коактиватора рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PGC)-1альфа: авторегуляторная петля контролирует экспрессию PGC-1альфа в адипоцитах через коактивацию рецептора, активируемого пролифератором пероксисом-гамма. Endocrinology. 2006;147:2829–2838. doi: 10.1210/en.2006-0070. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Zasloff M. Антимикробные пептиды многоклеточных организмов. Nature. 2002;415:389–395. doi: 10.1038/415389a. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Lauressergues D, Couzigou JM, Clemente HS, Martinez Y, Dunand C, Bécard G, Combier JP. Первичные транскрипты микроРНК кодируют регуляторные пептиды. Nature. 2015;520:90–93. doi: 10.1038/nature14346. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Lauressergues D, Couzigou JM, Clemente HS, Martinez Y, Dunand C, Bécard G, Combier JP. Первичные транскрипты микроРНК кодируют регуляторные пептиды. Nature. 2015;520:90–93. doi: 10.1038/nature14346. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Szafron LM, Balcerak A, Grzybowska EA, Pienkowska-Grela B, Felisiak-Golabek A, Podgorska A, Kulesza M, Nowak N, Pomorski P, Wysocki J, et al. Новый ген CRNDE кодирует ядерный пептид (CRNDEP), который сверхэкспрессируется в высокопролиферирующих тканях. PLoS One. 2015;10(e0127475) doi: 10.1371/journal.pone.0127475. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Matsumoto A, Pasut A, Matsumoto M, Yamashita R, Fung J, Monteleone E, Saghatelian A, Nakayama KI, Clohessy JG, Pandolfi PP. mTORC1 и регенерация мышц регулируются полипептидом SPAR, закодированным LINC00961. Nature. 2017;541:228–232. doi: 10.1038/nature21034. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Jaffe LA, Egbert JR. Регуляция мейоза млекопитающих межклеточной коммуникацией в яичниковом фолликуле. Annu Rev Physiol. 2017;79:237–260. doi: 10.1146/annurev-physiol-022516-034102. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Nguyen AD, Herzog H, Sainsbury A, Neuropeptide Y, peptide YY. Важные регуляторы энергетического метаболизма. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011;18:56–60. doi: 10.1097/MED.0b013e3283422f0a. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Saido TC. Метаболизм пептида Aβ и патогенез болезни Альцгеймера. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2013;89:321–339. doi: 10.2183/pjab.89.321. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Celik O, Aydin S, Celik N, Yilmaz M. Пептиды: основные детерминанты репродуктивных функций. Peptides. 2015;72:34–43. doi: 10.1016/j.peptides.2015.05.016. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Cunha C, Panseri S, Gelain F. Инженерия 3D наноструктурированного каркаса из функционализированных самоорганизующихся пептидов и инкапсулированных нейральных стволовых клеток. Methods Mol Biol. 2013;1058:171–182. doi: 10.1007/7651_2012_2. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Long M, Zhou J, Li D, Zheng L, Xu Z, Zhou S. Долгосрочная сверхэкспрессия нейропептида Y в паравентрикулярном ядре гипоталамуса способствует инсулинорезистентности жировой ткани частично через рецептор Y5. PLoS One. 2015;10(e0126714) doi: 10.1371/journal.pone.0126714. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Flier JS, Maratos-Flier E. Физиологическая роль лептина: есть ли у императора энергетического баланса одежда? Cell Metab. 2017;26:24–26. doi: 10.1016/j.cmet.2017.05.013. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Rabbani G, Baig MH, Ahmad K, Choi I. Белково-белковые взаимодействия и их роль в различных заболеваниях и методах их предсказания. Curr Protein Pept Sci. 2018;19:948–957. doi: 10.2174/1389203718666170828122927. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Henry S, Bercu NB, Bobo C, Cullin C, Molinari M, Lecomte S. Взаимодействие пептида Aβ1-42 или его варианта с модельной мембраной различного состава, исследованное с помощью инфракрасной наноспектроскопии. Nanoscale. 2018;10:936–940. doi: 10.1039/c7nr07489a. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Brink HS, van der Lely AJ, Delhanty PJD, Huisman M, van der Linden J. Гестационный диабет и система грелина. Diabetes Metab. 2019;45:393–395. doi: 10.1016/j.diabet.2017.10.013. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Hoggard N, Haggarty P, Thomas L, Lea RG. Экспрессия лептина в плацентарных и фетальных тканях: имеет ли лептин функциональную роль? Biochem Soc Trans. 2001;29:57–63. doi: 10.1042/0300-5127:0290057. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Picó C, Oliver P, Sánchez J, Palou A. Желудочный лептин: предполагаемая роль в краткосрочной регуляции потребления пищи. Br J Nutr. 2003;90:735–741. doi: 10.1079/bjn2003945. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Telli G BC, Yersal N, Korkusuz P, Gumusel B. Влияние интермедина/адреномедуллина2 на легочное сосудистое русло у крыс с гипоксической легочной гипертензией. Life Sci. 2018;192:62–67. doi: 10.1016/j.lfs.2017.11.031. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Gao S, Ghoshal S, Zhang L, Stevens JR, McCommis KS, Finck BN, Lopaschuk GD, Butler AA. Пептидный гормон адропин регулирует пути передачи сигналов, контролирующие метаболизм глюкозы в печени у мышей с ожирением, вызванным диетой. J Biol Chem. 2019;294:13366–13377. doi: 10.1074/jbc.RA119.008967. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Klok MD, Jakobsdottir S, Drent ML. Роль лептина и грелина в регуляции потребления пищи и массы тела у людей: обзор. Obes Rev. 2007;8:21–34. doi: 10.1111/j.1467-789X.2006.00270.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H, Wareham NJ, Sewter CP, Digby JE, Mohammed SN, Hurst JA, et al. Врожденный дефицит лептина связан с тяжелым ранним ожирением у людей. Nature. 1997;387:903–908. doi: 10.1038/43185. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Jeon JY, Steadward RD, Wheeler GD, Bell G, McCargar L, Harber V. Неповрежденная симпатическая нервная система необходима для эффектов лептина на основной обмен у людей с травмой спинного мозга. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:402–407. doi: 10.1210/jc.2002-020939. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Farooqi IS, Keogh JM, Kamath S, Jones S, Gibson WT, Trussell R, Jebb SA, Lip GY, O'Rahilly S. Частичный дефицит лептина и ожирение у человека. Nature. 2001;414:34–35. doi: 10.1038/35102112. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Sobhani I, Vissuzaine C, Buyse M, Kermorgant S, Laigneau JP, Henin D, Bado A, Lewin MJ. Секреция лептина и рецептор лептина в желудке человека. Gastroenterology. 2000;118(PA34) doi: 10.1136/gut.47.2.178. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Attele AS, Shi ZQ, Yuan CS. Лептин, кишечник и потребление пищи. Biochem Pharmacol. 2002;63:1579–1583. doi: 10.1016/s0006-2952(02)00883-3. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Sobhani I, Buyse M, Goïot H, Weber N, Laigneau JP, Henin D, Soul JC, Bado A. Вагальная стимуляция быстро увеличивает секрецию лептина в желудке человека. Gastroenterology. 2002;122:259–263. doi: 10.1053/gast.2002.31385. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Dodd GT, Decherf S, Loh K, Simonds SE, Wiede F, Balland E, Merry TL, Münzberg H, Zhang ZY, Kahn BB, et al. Лептин и инсулин действуют на нейроны POMC, чтобы способствовать побурению белого жира. Cell. 2015;160:88–104. doi: 10.1016/j.cell.2014.12.022. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Friedman J. Долгий путь к лептину. J Clin Invest. 2016;126:4727–4734. doi: 10.1172/JCI91578. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Cui H, López M, Rahmouni K. Клеточные и молекулярные основы резистентности к лептину и грелину при ожирении. Nat Rev Endocrinol. 2017;13:338–351. doi: 10.1038/nrendo.2016.222. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Procaccini C, La Rocca C, Carbone F, De Rosa V, Galgani M, Matarese G. Лептин как иммунный медиатор: взаимодействие между нейроэндокринной и иммунной системами. Dev Comp Immunol. 2017;66:120–129. doi: 10.1016/j.dci.2016.06.006. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Klein S, Horowitz JF, Landt M, Goodrick SJ, Mohamed-Ali V, Coppack SW. Продукция лептина в начале голодания у худых и страдающих ожирением женщин. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000;278:E280 –E284. doi: 10.1152/ajpendo.2000.278.2.E280. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Chan JL, Kathleen H, Depaoli AM, Veldhuis JD, Mantzoros CS. Роль снижения уровня лептина в нейроэндокринной и метаболической адаптации к кратковременному голоданию у здоровых мужчин. J Clin Invest. 2003;111:1409–1421. doi: 10.1172/JCI17490. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Duarte-Neves J, de Almeida LP, Cavadas C. Нейропептид Y (NPY) как терапевтическая мишень для нейродегенеративных заболеваний. Neurobiol Dis. 2016;95:210–224. doi: 10.1016/j.nbd.2016.07.022. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Lee SJ, Verma S, Simonds SE, Kirigiti MA, Kievit P, Lindsley SR, Loche A, Smith MS, Cowley MA, Grove KL. Лептин стимулирует активность нейронов, коэкспрессирующих нейропептид Y и транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином, в дорсомедиальном гипоталамусе у мышей с ожирением, вызванным диетой. J Neurosci. 2013;33:15306–15317. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0837-13.2013. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Loh K, Herzog H, Shi YC. Регуляция энергетического гомеостаза системой NPY. Trends Endocrinol Metab. 2015;26:125–135. doi: 10.1016/j.tem.2015.01.003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Shi YC, Lau J, Lin Z, Zhang H, Zhai L, Sperk G, Heilbronn R, Mietzsch M, Weger S, Huang XF, et al. Дугообразный NPY контролирует симпатический выход и функцию бурой жировой ткани через релейные нейроны тирозингидроксилазы в паравентрикулярном ядре. Cell Metab. 2013;17:236–248. doi: 10.1016/j.cmet.2013.01.006. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Kuo LE, Kitlinska JB, Tilan JU, Li L, Baker SB, Johnson MD, Lee EW, Burnett MS, Fricke ST, Kvetnansky R, et al. Нейропептид Y действует непосредственно на периферии на жировую ткань и опосредует ожирение и метаболический синдром, вызванные стрессом. Nat Med. 2007;13:803–811. doi: 10.1038/nm1611. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Pandey SC. Тревожные расстройства и злоупотребление алкоголем: общая роль CREB и его мишени, гена нейропептида Y. Trends Pharmacol Sci. 2003;24:456–460. doi: 10.1016/S0165-6147(03)00226-8. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Meier JJ. Агонисты рецепторов GLP-1 для индивидуализированного лечения сахарного диабета 2 типа. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:728–742. doi: 10.1038/nrendo.2012.140. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Vogel H, Wolf S, Rabasa C, Rodriguez-Pacheco F, Babaei CS, Stöber F, Goldschmidt J, DiMarchi RD, Finan B, Tschöp MH, et al. Конъюгат GLP-1 и эстрогена действует в супрамаммиллярном ядре, чтобы снизить пищевое вознаграждение и массу тела. Neuropharmacology. 2016;110:396–406. doi: 10.1016/j.neuropharm.2016.07.039. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Baggio LL, Huang Q, Brown TJ, Drucker DJ. Оксинтомодулин и глюкагоноподобный пептид-1 по-разному регулируют потребление пищи и расход энергии у мышей. Gastroenterology. 2004;127:546–558. doi: 10.1053/j.gastro.2004.04.063. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Turton MD, O'Shea D, Gunn I, Beak SA, Edwards CM, Meeran K, Choi SJ, Taylor GM, Heath MM, Lambert PD, et al. Роль глюкагоноподобного пептида-1 в центральной регуляции питания. Nature. 1996;379:69–72. doi: 10.1038/379069a0. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Perez-Tilve D, Nogueiras R, Mallo F, Benoit SC, Tschoep M. Кишечные гормоны грелин, PYY и GLP-1 в регуляции энергетического баланса [исправлено] и метаболизма. Endocrine. 2006;29:61–71. doi: 10.1385/endo:29:1:61. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• El Bekay R, Coín-Aragüez L, Fernández-García D, Oliva-Olivera W, Bernal-López R, Clemente-Postigo M, Delgado-Lista J, Diaz-Ruiz A, Guzman-Ruiz R, Vázquez-Martínez R, et al. Влияние глюкагоноподобного пептида-1 на дифференцировку и метаболизм адипоцитов человека. Br J Pharmacol. 2016;173:1820–1834. doi: 10.1111/bph.13481. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Xu F, Lin B, Zheng X, Chen Z, Cao H, Xu H, Liang H, Weng J. Агонист рецептора GLP-1 способствует бурому ремоделированию в белой жировой ткани мыши через SIRT1. Diabetologia. 2016;59:1059–1069. doi: 10.1007/s00125-016-3896-5. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Грелин — это ацилированный пептид, высвобождающий гормон роста, из желудка. Nature. 1999;402:656–660. doi: 10.1038/45230. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Garin MC, Burns CM, Kaul S, Cappola AR. Клинический обзор: опыт человека с введением грелина. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:1826–1837. doi: 10.1210/jc.2012-4247. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Yakabi K, Kawashima J, Kato S. Грелин и секреция желудочной кислоты. World J Gastroenterol. 2008;14:6334–6338. doi: 10.3748/wjg.14.6334. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Tritos NA, Kokkotou EG. Физиология и потенциальные клинические применения грелина, нового пептидного гормона. Mayo Clin Proc. 2006;81:653–660. doi: 10.4065/81.5.653. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Tschöp M, Smiley DL, Heiman ML. Грелин вызывает ожирение у грызунов. Nature. 2000;407:908–913. doi: 10.1038/35038090. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Shaw AM, Irani BG, Moore MC, Haskell-Luevano C, Millard WJ. Вызванное грелином потребление пищи и секреция гормона роста изменены у мышей с нокаутом рецепторов меланокортина 3 и 4. Peptides. 2005;26:1720–1727. doi: 10.1016/j.peptides.2004.12.026. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Kirchner H, Tong J, Tschöp MH, Pfluger PT. Грелин и PYY в регуляции энергетического баланса и метаболизма: уроки мутантных мышей. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010;298:E909 –E919. doi: 10.1152/ajpendo.00191.2009. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Mihalache L, Gherasim A, Niţă O, Ungureanu MC, Pădureanu SS, Gavril RS, Arhire LI. Влияние грелина на энергетический баланс и гомеостаз массы тела. Hormones (Athens) 2016;15:186–196. doi: 10.14310/horm.2002.1672. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Kitahara A, Takahashi K, Moriya R, Onuma H, Handa K, Sumitani Y, Tanaka T, Katsuta H, Nishida S, Sakurai T, et al. Грелин усиливает экспрессию и секрецию провоспалительных адипокинов, VEGF120 и MCP-1, в дифференцированных адипоцитах 3T3-L1. J Cell Physiol. 2015;230:199–209. doi: 10.1002/jcp.24699. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Kitahara A, Takahashi K, Moriya R, Onuma H, Handa K, Sumitani Y, Tanaka T, Katsuta H, Nishida S, Sakurai T, et al. Грелин усиливает экспрессию и секрецию провоспалительных адипокинов, VEGF120 и MCP-1, в дифференцированных адипоцитах 3T3-L1. J Cell Physiol. 2015;230:199–209. doi: 10.1002/jcp.24699. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Cummings DE, Purnell JQ, Frayo RS, Schmidova K, Wisse BE, Weigle DS. Cummings DE, Purnell JQ, Frayo RS, Schmidova K, Wisse BE, Weigle DS. Предпрандиальное повышение уровня грелина в плазме предполагает его роль в инициации приема пищи у людей. Diabetes. 2001;50:1714–1719. doi: 10.2337/diabetes.50.8.1714. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• van der Lely AJ, Tschöp M, Heiman ML, Ghigo E. Биологические, физиологические, патофизиологические и фармакологические аспекты грелина. Endocr Rev. 2004;25:426–457. doi: 10.1210/er.2002-0029. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Bell D, McDermott BJ. Интермедин (адреномедуллин-2): новый контррегуляторный пептид в сердечно-сосудистой и почечной системах. Br J Pharmacol. 2008;153 (Suppl 1):S247 –S262. doi: 10.1038/sj.bjp.0707494. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Zhang SY, Lv Y, Zhang H, Gao S, Wang T, Feng J, Wang Y, Liu G, Xu MJ, Wang X, Jiang C. Адреномедуллин 2 улучшает раннюю инсулинорезистентность жировой ткани, вызванную ожирением, путем ингибирования класса II MHC в адипоцитах. Diabetes. 2016;65:2342–2355. doi: 10.2337/db15-1626. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Boström P, Wu J, Jedrychowski MP, Korde A, Ye L, Lo JC, Rasbach KA, Boström EA, Choi JH, Long JZ, et al. Миокин, зависимый от PGC1-α, который стимулирует развитие бурого жира в белом жире и термогенез. Nature. 2012;481:463–468. doi: 10.1038/nature10777. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Metwally M, Bayoumi A, Romero-Gomez M, Thabet K, John M, Adams LA, Huo X, Aller R, García-Monzón C, Teresa Arias-Loste M, et al. Полиморфизм в гене, кодирующем иризин (FNDC5), связан с жировой дистрофией печени за счет дифференциального связывания miRNA с 3'UTR. J Hepatol. 2019;70:494–500. doi: 10.1016/j.jhep.2018.10.021. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Moreno-Navarrete JM, Ortega F, Serrano M, Guerra E, Pardo G, Tinahones F, Ricart W, Fernández-Real JM. Иризин экспрессируется и производится мышцами и жировой тканью человека в связи с ожирением и инсулинорезистентностью. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:E769 –E778. doi: 10.1210/jc.2012-2749. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Pérez-Sotelo D, Roca-Rivada A, Baamonde I, Baltar J, Castro AI, Domínguez E, Collado M, Casanueva FF, Pardo M. Отсутствие экспрессии и секреции адипоцитами Fndc5/иризина снижает термогенез и усиливает адипогенез. Sci Rep. 2017;7(16289) doi: 10.1038/s41598-017-16602-z. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Lee P, Linderman JD, Smith S, Brychta RJ, Wang J, Idelson C, Perron RM, Werner CD, Phan GQ, Kammula US, et al. Иризин и FGF21 являются эндокринными активаторами функции бурого жира, индуцированными холодом у людей. Cell Metab. 2014;19:302–309. doi: 10.1016/j.cmet.2013.12.017. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Ghoshal S, Stevens JR, Billon C, Girardet C, Sitaula S, Leon AS, Rao DC, Skinner JS, Rankinen T, Bouchard C, et al. Адропин: эндокринная связь между биологическими часами и гомеостазом холестерина. Mol Metab. 2018;8:51–64. doi: 10.1016/j.molmet.2017.12.002. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Ganesh Kumar K, Zhang J, Gao S, Rossi J, McGuinness OP, Halem HH, Culler MD, Mynatt RL, Butler AA. Дефицит адропина связан с увеличением ожирения и инсулинорезистентности. Obesity (Silver Spring) 2012;20:1394–1402. doi: 10.1038/oby.2012.31. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Chen S, Zeng K, Liu QC, Guo Z, Zhang S, Chen XR, Lin JH, Wen JP, Zhao CF, Lin XH, Gao F. Дефицит адропина усугубляет метаболические дефекты, вызванные диетой с высоким содержанием жиров. Cell Death Dis. 2017;8(e3008) doi: 10.1038/cddis.2017.362. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Jasaszwili M, Wojciechowicz T, Billert M, Strowski MZ, Nowak KW, Skrzypski M. Влияние адропина на пролиферацию и дифференцировку клеток 3T3-L1 и первичных преадипоцитов крыс. Mol Cell Endocrinol. 2019;496(110532) doi: 10.1016/j.mce.2019.110532. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Aydin S. Три новых игрока в регуляции энергии: прептин, адропин и иризин. Peptides. 2014;56:94–110. doi: 10.1016/j.peptides.2014.03.021. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  Mierzwicka A, Bolanowski M. Новые пептидные игроки в метаболических нарушениях. Postepy Hig Med Dosw (Online) 2016;70:881–886. doi: 10.5604/17322693.1216271. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• El-Eshmawy M, Abdel Aal I. Взаимосвязи между прептином и остеокальцином у взрослых с ожирением, избыточным весом и нормальным весом. Appl Physiol Nutr Metab. 2015;40:218–222. doi: 10.1139/apnm-2014-0338. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Chen X, Zaro JL, Shen WC. Линкеры в белковых фузиях: свойства, дизайн и функциональность. Adv Drug Deliv Rev. 2013;65:1357–1369. doi: 10.1016/j.addr.2012.09.039. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Plamboeck A, Holst JJ, Carr RD, Deacon CF. Нейтральная эндопептидаза 24.11 и дипептидилпептидаза IV участвуют в регуляции метаболической стабильности глюкагоноподобного пептида-1 in vivo. Adv Exp Med Biol. 2003;524:303–312. doi: 10.1007/0-306-47920-6_36. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Tomas E, Wood JA, Stanojevic V, Habener JF. Нонапептид GLP-1(28-36)амид, производное GLP-1, ингибирует увеличение веса и ослабляет диабет и жировую дистрофию печени у мышей с ожирением, вызванным диетой. Regul Pept. 2011;169:43–48. doi: 10.1016/j.regpep.2011.04.006. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Tomas E, Wood JA, Stanojevic V, Habener JF. Метаболит глюкагоноподобного пептида-1(9-36)амид ингибирует увеличение веса и ослабляет диабет и жировую дистрофию печени у мышей с ожирением, вызванным диетой. Diabetes Obes Metab. 2011;13:26–33. doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01316.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Tomas E, Stanojevic V, McManus K, Khatri A, Everill P, Bachovchin WW, Habener JF. Пентапептид GLP-1(32-36)амид увеличивает основной расход энергии и ингибирует увеличение веса у мышей с ожирением. Diabetes. 2015;64:2409–2419. doi: 10.2337/db14-1708. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Jankovic J. Болезнь Паркинсона: Эксенатид — препарат для диабета и болезни Паркинсона? Nat Rev Neurol. 2017;13:643–644. doi: 10.1038/nrneurol.2017.140. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Bondeson DP, Crews CM. Таргетная деградация белков малыми молекулами. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2017;57:107–123. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010715-103507. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Demirel HC, Dogan T, Tuncbag N. Структурный взгляд на модуляцию белково-белковых взаимодействий малыми молекулами. Curr Top Med Chem. 2018;18:700–713. doi: 10.2174/1568026618666180601080824. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Svensson KJ, Long JZ, Jedrychowski MP, Cohen P, Lo JC, Serag S, Kir S, Shinoda K, Tartaglia JA, Rao RR, et al. Секретируемый фрагмент Slit2 регулирует термогенез и метаболическую функцию жировой ткани. Cell Metab. 2016;23:454–466. doi: 10.1016/j.cmet.2016.01.008. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Phuong TTT, Walker AE, Henson GD, Machin DR, Li DY, Donato AJ, Lesniewski LA. Удаление Robo4 предотвращает дисфункцию артерий жировой ткани и системного метаболизма, вызванную диетой с высоким содержанием жиров. Microcirculation. 2019;26(e12540) doi: 10.1111/micc.12540. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Romere C, Duerrschmid C, Bournat J, Constable P, Jain M, Xia F, Saha PK, Del Solar M, Zhu B, York B, et al. Аспрозин, глюкогенный белковый гормон, индуцируемый голоданием. Cell. 2016;165:566–579. doi: 10.1016/j.cell.2016.02.063. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Ricci-Cabello I, Herrera MO, Artacho R. Возможная роль биоактивных пептидов молока в лечении и профилактике метаболического синдрома. Nutr Rev. 2012;70:241–255. doi: 10.1111/j.1753-4887.2011.00448.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Capriotti AL, Cavaliere C, Piovesana S, Samperi R, Laganà A. Современные тенденции в анализе биоактивных пептидов в молоке и молочных продуктах. Anal Bioanal Chem. 2016;408:2677–2685. doi: 10.1007/s00216-016-9303-8. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Sawada Y, Sakamoto Y, Toh M, Ohara N, Hatanaka Y, Naka A, Kishimoto Y, Kondo K, Iida K. Пептид молока Val-Pro-Pro (VPP) ингибирует воспаление жировой ткани, вызванное ожирением, через каскад, зависимый от ангиотензинпревращающего фермента (ACE). Mol Nutr Food Res. 2016;59:2502–2510. doi: 10.1002/mnfr.201500324. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Xu SP, Mao XY, Cheng X, Chen B. Улучшающие эффекты казеинового гликомакропептида на ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, у самцов крыс Sprague-Dawley. Food Chem Toxicol. 2013;56:1–7. doi: 10.1016/j.fct.2013.01.027. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Cui X, Li Y, Yang L, You L, Wang X, Shi C, Ji C, Guo X. Анализ пептидома грудного молока женщин, рожающих макросомных плодов, выявляет множественные механизмы защиты младенцев. Oncotarget. 2016;7:63514–63525. doi: 10.18632/oncotarget.11532. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Azkargorta M, Escobes I, Iloro I, Elortza F. Масс-спектрометрическая идентификация эндогенных пептидов. Methods Mol Biol. 2018;1719:59–70. doi: 10.1007/978-1-4939-7537-2_4. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Goldberg AL. Деградация белков и защита от неправильно свернутых или поврежденных белков. Nature. 2003;426:895–899. doi: 10.1038/nature02263. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Lázaro S, Gamarra D, Val M. Протеолитические ферменты, участвующие в процессинге антигенов MHC класса I: партизанская армия, которая сотрудничает с протеасомой. Mol Immunol. 2015;68:72–76. doi: 10.1016/j.molimm.2015.04.014. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Fricker LD. Анализ пептидов мозга мыши с использованием масс-спектрометрии: последствия для новых функций, начиная от неклассических нейропептидов до микробелков. Mol Biosyst. 2010;6:1355–1365. doi: 10.1039/c003317k. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Castro LM, Berti DA, Russo LC, Coelho V, Gozzo FC, Oliveira V, Ferro ES. Сходный внутриклеточный пептидный профиль у мышей с двойным нокаутом TAP1/β2-микроглобулина и диких мышей C57BL/6, выявленный с помощью пептидомного анализа. AAPS J. 2010;12:608–616. doi: 10.1208/s12248-010-9224-y. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Gelman JS, Juan S, Castro LM, Ferro ES, Fricker LD. Пептидомный анализ человеческих клеточных линий. J Proteome Res. 2011;10:1583–1592. doi: 10.1021/pr100952f. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Cunha FM, Berti DA, Ferreira ZS, Klitzke CF, Markus RP, Ferro ES. Внутриклеточные пептиды как естественные регуляторы клеточной сигнализации. J Biol Chem. 2008;283:24448–24459. doi: 10.1074/jbc.M801252200. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Haynes CM, Yang Y, Blais SP, Neubert TA, Ron D. Экспортер матриксных пептидов HAF-1 сигнализирует о митохондриальном UPR, активируя транскрипционный фактор ZC376.7 у C. elegans. Mol Cell. 2010;37:529–540. doi: 10.1016/j.molcel.2010.01.015. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Berti DA, Russo LC, Castro LM, Cruz L, Gozzo FC, Heimann JC, Lima FB, Oliveira AC, Andreotti S, Prada PO, et al. Идентификация внутриклеточных пептидов в жировой ткани крыс: понимание инсулинорезистентности. Proteomics. 2012;12:2668–2681. doi: 10.1002/pmic.201200051. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Liu Y, Luo B, Shi R, Wang J, Liu Z, Liu W, Wang S, Zhang Z. Неэритропоэтический пептид, производный от эритропоэтина, подавляет адипогенез, воспаление, ожирение и инсулинорезистентность. Sci Rep. 2015;5(15134) doi: 10.1038/srep15134. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Sodhi K, Maxwell K, Yan Y, Liu J, Chaudhry MA, Getty M, Xie Z, Abraham NG, Shapiro JI. pNaKtide ингибирует усиление активных форм кислорода Na/K-АТФазой и ослабляет адипогенез. Sci Adv. 2015;1(e1500781) doi: 10.1126/sciadv.1500781. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] [Отозвано]
• Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Распространенность ожирения у детей и взрослых в США, 2011-2012 гг. JAMA. 2014;311:806–814. doi: 10.1001/jama.2014.732. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Ferro ES, Rioli V, Castro LM, Fricker LD. Внутриклеточные пептиды: от открытия к функции. EuPA Open Proteom. 2014;3:143–151. [Google Scholar]
• Forner F, Kumar C, Luber CA, Fromme T, Klingenspor M, Mann M. Различия в протеоме митохондрий бурого и белого жира выявляют специализированные метаболические функции. Cell Metab. 2009;10:324–335. doi: 10.1016/j.cmet.2009.08.014. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Iepsen EW, Torekov SS, Holst JJ. Терапии для взаимосвязи диабета и ожирения — GLP-1 и ожирение. Expert Opin Pharmacother. 2014;15:2487–2500. doi: 10.1517/14656566.2014.965678. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Desilets AR, Dhakal-Karki S, Dunican KC. Роль метформина в управлении весом у пациентов без диабета 2 типа. Ann Pharmacother. 2008;42:817–826. doi: 10.1345/aph.1K656. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Gao Y, Wang X, Huang F, Cui X, Li Y, Wang X, Cao Y, Xu P, Xie K, Tang R, et al. Идентификация и характеристика метформина на основе пептидомного профилирования в висцеральных адипоцитах человека. J Cell Biochem. 2018;119:1866–1878. doi: 10.1002/jcb.26347. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Lee C, Zeng J, Drew BG, Sallam T, Martin-Montalvo A, Wan J, Kim SJ, Mehta H, Hevener AL, de Cabo R, Cohen P. Митохондриальный пептид MOTS-c способствует метаболическому гомеостазу и снижает ожирение и инсулинорезистентность. Cell Metab. 2015;21:443–454. doi: 10.1016/j.cmet.2015.02.009. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Bessesen DH, Van Gaal LF. Прогресс и вызовы в фармакотерапии ожирения. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6:237–248. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30236-X. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Iwasaki Y, Sendo M, Dezaki K, Hira T, Sato T, Nakata M, Goswami C, Aoki R, Arai T, Kumari P, et al. Высвобождение GLP-1 и активация вагальных афферентов опосредуют благоприятные метаболические и хронотерапевтические эффекты D-аллулозы. Nat Commun. 2018;9(113) doi: 10.1038/s41467-017-02488-y. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• Jones B, Bloom SR, Buenaventura T, Tomas A, Rutter GA. Контроль секреции инсулина GLP-1. Peptides. 2018;100:75–84. doi: 10.1016/j.peptides.2017.12.013. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Carter A, Hendrikse J, Lee N, Yücel M, Verdejo-Garcia A, Andrews ZB, Hall W. Нейробиология «пищевой зависимости» и ее последствия для лечения ожирения и политики. Annu Rev Nutr. 2016;36:105–128. doi: 10.1146/annurev-nutr-071715-050909. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• Rebello CJ, Greenway FL. Препараты для лечения ожирения в разработке. Expert Opin Investig Drugs. 2020;29:63–71. doi: 10.1080/13543784.2020.1705277. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]